EuroBuzz Notizie: Giorno 2
Notizie EuroBuzz: Giorno 2. Ed e Jeff inviati dall’incontro della Rete Europea per la Malattia di Huntington 2012 a Stoccolma
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Il nostro secondo rapporto quotidiano dall’incontro della Rete Europea per la Malattia di Huntington 2012 a Stoccolma. Il video di entrambe le sessioni serali di EuroBuzz sarà disponibile per la visione su HDBuzz.net la prossima settimana.
Sabato 15 settembre 2012
9:27 – Buongiorno da Stoccolma e benvenuti al secondo giorno di HDBuzz che riporta dall’incontro della Rete Europea per la Malattia di Huntington
Crediti immagine: Claudio Catalli
9:27 – Jeff: Wow! Elena Cattaneo, dell’Università di Milano, ci ricorda che gli animali hanno avuto un gene HD per 800 milioni di anni. Anche i ricci di mare hanno un gene molto simile. Perché? Cosa fa questo gene di così importante? Per cercare di capire perché il gene HD sia così importante, la Prof.ssa Cattaneo studia le cellule di topo che non hanno il gene. Queste cellule hanno difficoltà a rimanere unite per formare strutture più grandi. Cattaneo sta conducendo esperimenti davvero interessanti: il suo team sta sostituendo il gene HD del topo con geni HD provenienti da diverse altre specie. Questo approccio li aiuta a comprendere la storia evolutiva di questo gene misterioso. Se avessimo una migliore comprensione di ciò che il gene HD fa normalmente, potremmo trovare idee migliori per le terapie.
9:32 – Ed: Elena Cattaneo (Milano, Italia) ci dice che la proteina Huntingtina è antica e si trova in molte specie, ma la parte CAG è relativamente nuova. Cattaneo studia il ruolo della Huntingtina nello sviluppo degli embrioni. Le strutture cerebrali molto precoci non possono formarsi senza huntingtina.
10:20 – Jeff: Fred Saudou sta costruendo piccole camere che gli permettono di isolare diverse parti delle cellule cerebrali dei topi. Questo è un grande aiuto per cercare di capire quali aspetti della funzione di queste cellule sono alterati dalla mutazione che causa l’HD.
10:22 – Ed: Saudou: Importanti sostanze chimiche vengono trasportate nelle cellule in bolle chiamate vescicole. Un enzima chiamato GAPDH fornisce energia alle vescicole; la proteina huntingtina collega l’apporto energetico alla vescicola. Una nuova e cruciale spiegazione di ciò che fa l’huntingtina. Quindi l’huntingtina collega l’apporto energetico e il trasporto di sostanze chimiche essenziali. Questo potrebbe spiegare un modo in cui la mutazione HD danneggia le cellule.
10:28 – Ed: Lisa Ellerby (Novato, USA) sta presentando importanti scoperte nella ricerca sulle cellule staminali per la malattia di Huntington. Le cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS) sono cellule staminali ricavate da campioni di pelle di pazienti e possono essere trasformate in altri tipi di cellule. “Tra circa un decennio” potremmo essere in grado di usare le cellule iPS per trattare i pazienti con HD, ma al momento sono utili per studiare l’HD. Una volta che le cellule staminali sono state create da campioni di pelle di pazienti, la mutazione HD può essere corretta in laboratorio. Una volta che la mutazione HD è stata corretta nelle cellule staminali derivate dai pazienti, queste sono ancora in grado di essere trasformate in neuroni. Ellerby fa parte di uno sforzo collaborativo multicentrico per sviluppare e studiare le cellule staminali iPS per comprendere e possibilmente trattare l’HD.
10:51 – Ed: Leslie Thompson (California, USA): i primi risultati del consorzio sulle cellule staminali mostrano che le cellule assomigliano e si comportano come veri neuroni. Le cellule staminali iPS possono essere utilizzate per rivelare aspetti dell’HD nei neuroni umani che non possiamo studiare in nessun altro modo. Le cellule staminali iPS possono anche essere utilizzate per identificare nuovi bersagli farmacologici per la malattia di Huntington e testare farmaci nelle cellule umane.
11:41 – Ed: Bev Davidson (Iowa, USA) fornisce un aggiornamento sulle terapie di riduzione dell’huntingtina o di ‘silenziamento genico’, l’approccio più promettente per il trattamento dell’HD. Il silenziamento genico mira a ‘spegnere’ il gene HD anomalo in modo che le cellule non producano la proteina huntingtina dannosa. I farmaci per la riduzione dell’huntingtina possono essere costituiti da DNA o da una molecola ‘messaggera’ correlata, l’RNA. Entrambi sono in fase di sviluppo e test. È stata una lunga strada per passare dall’idea di riduzione dell’huntingtina a dove siamo ora. Test su cellule, topi, scimmie… I topi HD a cui sono stati somministrati farmaci per la riduzione dell’huntingtina vivono più a lungo e hanno una migliore funzione neurologica e meno danni ai neuroni. Abbiamo visto successi nei topi con malattia di Huntington con trattamenti di riduzione dell’huntingtina basati sia su RNA che su DNA. Davidson preferisce ‘riduzione dell’huntingtina’ a ‘silenziamento genico’ perché non vogliamo eliminare tutta l’huntingtina. Come abbiamo sentito in precedenza, l’huntingtina è importante nelle cellule, quindi non vogliamo perderla completamente. Un’opzione è spegnere solo il gene mutante. Davidson ha trattato scimmie rhesus ‘normali’ con un farmaco a base di RNA per la riduzione dell’huntingtina iniettato nel cervello. Il trattamento con RNA era sicuro e non ha causato danni alle cellule cerebrali, cosa che avrebbe potuto fare. Il trattamento con RNA ha ridotto i livelli di huntingtina di circa la metà. Ciò potrebbe fare una reale differenza se raggiunto nei pazienti con HD. La riduzione dell’huntingtina basata sul DNA, chiamata trattamento ‘ASO’, si diffonde ulteriormente in tutto il cervello.
12:02 – Ed: Davidson afferma che una preoccupazione, tuttavia, è se il trattamento ASO possa raggiungere i ‘gangli della base’ – la parte profonda colpita precocemente nell’HD. Silenziare solo la copia mutante del gene è molto più difficile, ma ci si sta lavorando. Potremmo mirare alla ripetizione CAG per cercare di silenziare solo il gene mutante, ma molti geni hanno ripetizioni CAG, quindi ciò potrebbe causare problemi. I ‘micro RNA’ sono bravi a silenziare solo il gene mutante riducendo il rischio di effetti indesiderati su altri geni. Una recente scoperta è il silenziamento genico tramite ‘RNA a singolo filamento’ che potrebbe combinare il meglio di entrambi gli approcci – DNA e RNA. Abbiamo ‘molti strumenti nella cassetta degli attrezzi’ quando si tratta di terapie per la riduzione dell’huntingtina.
12:17 – Jeff: Beverly Davidson, dell’Università dell’Iowa, sta descrivendo il lavoro del suo laboratorio sul silenziamento del gene HD nei modelli murini. Il laboratorio di Bev ha dimostrato che possono usare virus per somministrare farmaci silenziatori al cervello, il che ha effetti benefici. Il laboratorio di Davidson sta ora lavorando alla somministrazione di farmaci silenziatori ai cervelli delle scimmie. Questo è molto più difficile da fare, poiché i cervelli delle scimmie sono molto più grandi di quelli dei topi e più vicini alle sfide poste dai cervelli umani. Nuovi lavori nel laboratorio di Davidson si concentrano anche su come somministrare farmaci silenziatori solo alle cellule che ne hanno bisogno. Se potessimo somministrare questi farmaci solo a cellule malate o stressate, potremmo potenzialmente ridurre gli effetti collaterali.
13:00 – Jeff: Ottima sessione mattutina! Restate sintonizzati per altre entusiasmanti scoperte scientifiche più tardi oggi.
14:00 – Ed: E siamo tornati dal pranzo per riferire sulle sessioni pomeridiane dell’incontro della Rete Europea per la Malattia di Huntington a Stoccolma.
14:00 – Ed: L’eminente ricercatrice sull’HD Gill Bates (Londra, Regno Unito) sta riferendo sul lavoro che esamina i frammenti in cui l’huntingtina si scompone nelle cellule. L’huntingtina viene tagliata in diversi frammenti, ognuno con proprietà utili o dannose diverse. Proteine come l’huntingtina possono anche essere prodotte in diverse forme, come disporre i blocchi Lego in ordini diversi. Bates scopre che negli animali con la mutazione HD, ci sono forme strane di huntingtina in cui i blocchi 1 e 2 della proteina non sono uniti (questi blocchi sono chiamati ‘esoni’)
14:26 – Ed: Ellen Nollen (Groninga, Paesi Bassi) lavora sulla malattia di Parkinson, dove ammassi anomali di proteine causano la morte delle cellule cerebrali. L’accumulo di ammassi proteici anomali è chiamato aggregazione ed è osservato in molte malattie, inclusa la malattia di Huntington. Nel Parkinson gli ammassi sono fatti di una proteina chiamata alfa-sinucleina. (Nell’HD, sono fatti di proteina huntingtina). Nollen afferma che aiutare le cellule a gestire l’accumulo anomalo di proteine potrebbe essere utile in tutte le malattie cerebrali degenerative come il Parkinson e l’HD. Nollen studia l’accumulo di alfa-sinucleina in un verme chiamato ‘C. elegans’ – un verme popolare tra gli scienziati perché si riproduce velocemente! Disattivando i geni uno per uno, hanno trovato diversi che prevenivano l’accumulo di alfa-sinucleina. La disattivazione di un gene chiamato TDO ha prevenuto l’accumulo di proteine e migliorato il movimento dei vermi. È interessante notare che TDO è correlato all’enzima KMO, che è già un potenziale bersaglio nella malattia di Huntington. La disattivazione del gene TDO nei vermi con un gene HD mutante li ha protetti da alcuni dei suoi effetti dannosi. TDO è una nuova pista per la ricerca sul trattamento della malattia di Huntington – è sempre ottimo avere un nuovo bersaglio che entra nella pipeline.
14:49 – Jeff: Erich Wanker, del Max Delbruck Center di Berlino, suggerisce che ci sono connessioni tra le diverse malattie ‘neurodegenerative’ – incluse l’HD, la malattia di Parkinson e la malattia di Alzheimer. Erich ha dedicato molti sforzi a mappare quali altre proteine la proteina HD incontra mentre svolge le sue funzioni nella cellula. Questo aiuta a creare una ‘mappa’ di ciò che la proteina HD potrebbe fare. Domande simili sono state poste da altri ricercatori, incluso William Yang all’UCLA, il cui lavoro è stato recentemente trattato da HDBuzz. Invece di concentrarsi solo sulla proteina HD, il gruppo di Wanker sta mappando sistematicamente tutte le interazioni tra le proteine che causano una serie di malattie cerebrali. Tutti i suoi dati vengono condivisi apertamente, incoraggiando altri ricercatori a cercare i loro partner proteici preferiti.
14:51 – Ed: Erich Wanker (Berlino, Germania – la W si pronuncia come una V) sta mappando quali altre proteine l’huntingtina incontra nella cellula. Erich sta creando una ‘neuronet’ – una ‘mappa’ di queste interazioni.
15:00 – Ed: Nicholas Perentos (Cambridge, Regno Unito) sta parlando del modello ovino di malattia di Huntington recentemente sviluppato. Le pecore hanno cervelli grandi, sono intelligenti (nonostante gli stereotipi) e facili da curare – tutto molto utile per testare trattamenti come il silenziamento genico. È ancora presto per le pecore HD, ma si stanno sviluppando bene e vengono studiate molto attentamente.
“I farmaci per la riduzione dell’huntingtina possono essere costituiti da DNA o da una molecola ‘messaggera’ correlata, l’RNA. Entrambi sono in fase di sviluppo e test.”
15:08 – Jeff: Passiamo molto tempo a parlare di topi HD, ma Nicholas Perentos sta discutendo di pecore HD recentemente sviluppate! Perché abbiamo bisogno di pecore? Perché mai vogliamo un modello ovino? Principalmente perché hanno cervelli grandi, che sono anatomicamente più simili ai cervelli umani di quanto lo siano i cervelli dei topi. Questo li rende utili per testare terapie che richiedono un tipo di somministrazione cerebrale speciale, come un’iniezione.
15:17 – Jeff: Robert Pacifici, direttore scientifico di CHDI, espone i motivi di entusiasmo. CHDI e altri gruppi stanno lavorando sodo su nuovi farmaci sviluppati specificamente per l’HD. Si spera che questi avranno più successo dei farmaci testati finora nell’HD.
15:18 – Ed: Robert Pacifici (CHDI Foundation, USA) sta presentando gli ampi sforzi di CHDI nello sviluppo di farmaci per la malattia di Huntington. Pacifici sorprende il pubblico, imitando Clint Eastwood parlando a una sedia vuota sullo sviluppo di farmaci per l’HD.
15:22 – Jeff: Chi sono i CHDI? Sono un’azienda non-profit di sviluppo farmaceutico. Sono finanziati da una fondazione privata, il che significa che non devono dedicare tempo alla raccolta fondi. Si concentrano esclusivamente sull’HD. Lavorano come un’azienda “virtuale” – 60 dipendenti a tempo pieno dirigono la ricerca di centinaia di persone in laboratori accademici e commerciali in tutto il mondo. Essere un’entità non-profit è importante, secondo Pacifici – “perché non abbiamo concorrenti, se qualcun altro sta già lavorando a qualcosa, possiamo semplicemente contattarli e aiutarli”. Gli studi osservazionali, come PREDICT-HD e TRACK-HD, sono critici, secondo Pacifici. Come dice lui – “non c’è niente di più importante per un ricercatore di farmaci di un’osservazione fatta nella popolazione che si vuole trattare”.
15:30 – Ed: Doug Macdonald di CHDI fornisce una panoramica del lavoro di CHDI sulla riduzione dell’huntingtina. Molte cose stanno accadendo e si stanno muovendo rapidamente verso gli studi clinici. Successi e buoni dati di sicurezza da diversi approcci – farmaco a base di DNA iniettato nel liquido spinale e farmaco a base di RNA nel cervello. Le tecniche di riduzione dell’huntingtina che sopprimono selettivamente la copia mutante del gene HD sono tra gli approcci di CHDI.
15:37 – Jeff: Lo scienziato che guida gli sforzi di CHDI per ridurre il gene HD è Doug MacDonald. Sta guidando progetti per sviluppare non 1 ma 7 diverse tecnologie per cercare di ridurre i livelli della proteina HD che causa la malattia.
15:45 – Ed: Andrea Caricasole (Siena Biotech, Italia) sta parlando del farmaco di Siena, il selisistat, che viene testato in tutta Europa – studio PADDINGTON. Il selisistat riduce l’attività dell’enzima sirtuina-1 e mira ad aiutare le cellule a liberarsi della proteina huntingtina mutante. L’huntingtina mutante riceve ‘tag’ acetilici aggiunti, che dicono alla cellula di liberarsene. L’enzima sirtuina-1 agisce per ridurre questa utile acetilazione. Quindi inibire la sirtuina-1 dovrebbe essere utile per l’HD. Lo studio di sicurezza del selisistat sarà completato nelle prossime settimane.
15:58 – Ed: Chris Schmidt (Pfizer) parla dell’inibizione della PDE – che mira a migliorare la segnalazione tra le cellule nell’HD. La PDE10 è un enzima che rimuove le molecole di segnalazione dai neuroni dopo che questi ricevono un segnale da un altro neurone, quindi, inibire la PDE10 dovrebbe aumentare l’attività di queste connessioni (chiamate sinapsi) – che è meno efficiente nell’HD. Pfizer ha sviluppato un inibitore della PDE-10A che funziona bene in laboratorio. L’inibitore della PDE10A porta il nome accattivante di PF-2,545,920. Pfizer e CHDI stanno collaborando per testare l’inibitore della PDE10A in diversi modelli di malattia di Huntington. Il trattamento con PDE10A nei neuroni della malattia di Huntington migliora il loro comportamento elettrico. Pfizer: risultati iniziali incoraggianti anche per il farmaco inibitore della PDE10A in un modello murino di HD. Successivamente, Pfizer condurrà uno studio di imaging cerebrale per misurare i livelli di PDE10 nei soggetti con HD, in preparazione di uno studio clinico.
16:10 – Ed: Due cose sono particolarmente entusiasmanti qui: (1) grandi aziende farmaceutiche che investono nello sviluppo di farmaci per l’HD e 2) quanto rapidamente la PDE si sia sviluppata come bersaglio.
16:12 – Ed: Successivamente, Frank Gray di un altro gigante farmaceutico, GSK, parla di un altro programma di inibitori della PDE per l’HD. GSK si sta concentrando sulla PDE4, che è anche coinvolta nella segnalazione a livello delle sinapsi, la connessione tra i neuroni. Il farmaco di GSK inibisce la PDE4 e si chiama GSK356278. Interessante! Il farmaco di GSK mostra benefici quando testato su neuroni che crescono in una piastra – miglioramenti nelle funzioni importanti per l’apprendimento. GSK sta inizialmente sviluppando il suo farmaco come possibile trattamento per i problemi di cognizione (pensiero) nella malattia di Huntington. Il farmaco inibitore della PDE4 è già stato testato su volontari umani. Successivamente GSK mirerà a uno studio clinico su pazienti umani con HD. Con qualsiasi farmaco cerebrale, gli effetti collaterali sono una possibile preoccupazione. È necessario assicurarsi che il farmaco sia sicuro e migliori le cose, non le peggiori.
16:24 – Ed: Josef Priller (Berlino, Germania): l’apatia è un problema enorme nell’HD – ad es. rifiuto di uscire di casa, alzarsi dal letto o socializzare, ma non ci sono trattamenti che aiutino con l’apatia nella malattia di Huntington. Un farmaco chiamato buproprion (“Wellbutrin”) – che è per lo più prescritto per aiutare le persone a smettere di fumare – viene testato come trattamento per l’apatia da HD. Lo studio si chiama Action-HD. Utilizzerà misure cliniche e di risonanza magnetica funzionale per giudicare il successo.
16:37 – Ed: Julie Stout: Reach2HD è il nome di uno studio clinico su PBT2, un farmaco che riduce il rame di Prana Biotech – Reach2HD sta ora reclutando negli Stati Uniti e in Australia.
16:39 – Jeff: Prana Biotechnology sta testando un farmaco chiamato PBT2 in uno studio clinico in collaborazione con l’Huntington Study Group – questo studio sta reclutando ora!
16:40 – Ed: Che sessione terapeutica ricca di contenuti! Abbiamo anche sentito parlare dello studio Prequel (coenzima Q – nessun risultato ancora) e di una revisione degli studi su Huntexil / Pridopidina.
17:55 – Ed: Matt Ellison riferisce sul successo di HDYO, l’Organizzazione Giovanile per la Malattia di Huntington – giovani che prendono posizione.
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