Il farmaco inibitore di KMO migliora la durata della vita dei topi con malattia di Huntington
Risultati positivi dai test di un nuovo farmaco ‘inibitore di KMO’ nei topi con malattia di Huntington
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Un enzima chiamato KMO, che altera l’equilibrio delle sostanze chimiche cerebrali dannose e protettive, è stato al centro della ricerca su possibili trattamenti per la malattia di Huntington per diversi anni. Ora, i primi risultati positivi di un farmaco inibitore di KMO sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell. HDBuzz indaga…
Quin e Kyna – una classica storia di bene contro male
La storia della KMO è iniziata nel 1983, un decennio prima della scoperta del gene che causa la malattia di Huntington. Il Dr. Robbie Schwarcz notò che l’iniezione di una tossina chiamata acido chinolinico, o Quin, nel cervello dei topi produceva danni simili a quelli riscontrati nel cervello dei pazienti con MH. La Quin causa danni iperstimolando i neuroni fino alla loro morte – questo è chiamato morte eccitotossica.
La Quin non è solo un veleno in un barattolo – è in realtà prodotta naturalmente nel cervello come sottoprodotto della scomposizione delle proteine. Diverse “macchine” chimiche chiamate enzimi scompongono le proteine in una serie di passaggi sequenziali, come una catena di smontaggio. Un paio di passaggi prima della produzione di Quin si trova l’enzima al centro di questa storia: la chinurenina mono-ossigenasi – KMO, per gli amici.
L’attività della KMO determina il flusso della “pipeline” di scomposizione delle proteine. Se la KMO è più attiva, viene prodotta la sostanza chimica velenosa Quin. Se la KMO è meno attiva, viene invece prodotto l’acido chinurenico, o Kyna.
Gli effetti della Kyna sono opposti a quelli della Quin – la Kyna protegge effettivamente il cervello dai danni causati da sostanze chimiche come la Quin.
Ricapitolando – la Kyna è il ‘buono’ e la Quin è dannosa. La KMO sposta l’equilibrio verso più Quin e meno Kyna. Quindi, ridurre l’attività della KMO potrebbe essere un modo per proteggere i neuroni dal danno eccitotossico.
La KMO è coinvolta nella malattia di Huntington?
La KMO sembra importante, ma ci sono prove che sia effettivamente coinvolta nella malattia di Huntington? Ebbene sì. Nel 2005, un gruppo di ricercatori guidato dal Dr. Paul Muchowski ha studiato cellule di lievito con la mutazione genetica della MH e ha scoperto che disattivare il gene KMO proteggeva le cellule dagli effetti dannosi della mutazione.
Il caso della KMO nella malattia di Huntington è stato rafforzato proprio questa settimana, quando il team del Dr. Flavio Giorgini all’Università di Leicester ha annunciato di aver confermato che la KMO aveva effetti simili in un modello di moscerino della frutta della MH.
Nel frattempo, le misurazioni hanno mostrato che i livelli di Quin nel cervello dei pazienti con MH sono anormalmente alti, mentre i livelli di Kyna sono bassi – una situazione che potrebbe causare danni eccitotossici, a meno che l’equilibrio non possa essere ripristinato.
Il farmaco
Il team di Muchowski all’Università della California, San Francisco, si è proposto di creare un farmaco per bloccare, o ‘inibire’, la KMO, nella speranza che potesse proteggere i neuroni. I risultati dei cinque anni di sforzi di Muchowski sono stati appena pubblicati sulla rivista scientifica Cell.
Un farmaco che inibisce la KMO era già disponibile – si chiama Ro 61-8048, ma ci atterremo a Ro-61. Muchowski sapeva che Ro-61 sarebbe stato scomposto troppo rapidamente nel corpo, così si dedicò a modificare Ro-61 in una nuova molecola che sarebbe durata più a lungo. Chiamò il nuovo farmaco JM6 e sperava che il corpo lo avrebbe convertito gradualmente nell’inibitore attivo della KMO, Ro-61.
Lo studio
Il team di Muchowski ha deciso di testare JM6 in un modello murino genetico della malattia di Huntington, chiamato topo R6/2. Questi topi sviluppano rapidamente i sintomi, dopo circa un mese, e di solito muoiono dopo 3-4 mesi.
Quando ai topi è stato somministrato JM6 nel cibo, la loro durata della vita è aumentata significativamente. La metà dei topi non trattati è morta entro 13 settimane, mentre ci sono volute due settimane in più perché morisse la metà degli animali trattati con JM6 – un miglioramento del 15%.
“Sembra che JM6 possa proteggere il cervello dei topi con MH – attraverso un percorso insolito e indiretto”
Il team di Muchowski ha poi esaminato al microscopio il cervello dei topi trattati con JM6. Sorprendentemente, non hanno riscontrato alcun cambiamento nell’accumulo della proteina huntingtina mutante. Sono state osservate, tuttavia, due importanti differenze: in primo luogo, le connessioni tra i neuroni – chiamate sinapsi – apparivano più sane; e in secondo luogo, c’era meno evidenza di attivazione delle cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia.
Dietro le quinte: come e perché?
È sempre fondamentale guardare dietro le quinte di un risultato positivo come questo, per scoprire come il farmaco stia funzionando e perché abbia prodotto gli effetti che ha avuto. Il team di Muchowski ha fatto proprio questo, e i risultati sono stati piuttosto sorprendenti.
Quando ai topi è stata somministrata una singola dose di JM6, i livelli del farmaco sono aumentati come previsto nel sangue. Anche i livelli di Ro-61 sono aumentati nel sangue, come risultato della conversione di JM6 in Ro-61 da parte del corpo. Ciò che è stato sorprendente è che nessuno dei due farmaci ha raggiunto il cervello – entrambe le sostanze chimiche erano state bloccate dalla barriera emato-encefalica, uno scudo difensivo che impedisce a molte molecole di passare dal sangue al cervello.
Ma se il farmaco non raggiunge il cervello, come potrebbe causare i miglioramenti cerebrali osservati al microscopio nei topi trattati con JM6?
Tenendo presente che molte delle stesse vie chimiche sono presenti all’interno e all’esterno del cervello, Muchowski si è chiesto se il farmaco potesse inibire la KMO nei globuli bianchi, causando la produzione di una sostanza chimica chiamata chinurenina, che è simile alla Kyna – il ‘buono’ che protegge il cervello.
Sappiamo che la chinurenina può attraversare la barriera emato-encefalica e, una volta nel cervello, viene convertita in Kyna. Potrebbe essere così che il farmaco protegge il cervello?
Per testare l’idea, il team ha condotto alcuni studi aggiuntivi utilizzando una tecnica chiamata microdialisi. La microdialisi consente ai ricercatori di misurare i livelli di sostanze chimiche nel cervello vivente.
Utilizzando la microdialisi, Muchowski ha confermato che i livelli di Kyna nel cervello sono aumentati rapidamente dopo l’iniezione di JM6 nel flusso sanguigno e che la Kyna proveniva dalla conversione della chinurenina all’interno del cervello.
È ora di un altro riepilogo
Quindi, sembra che JM6 possa proteggere il cervello dei topi con MH, ma attraverso un percorso piuttosto indiretto. Prima JM6 nel sangue viene convertito in Ro-16, poi Ro-16 inibisce la KMO nelle cellule del sangue, causando la produzione di chinurenina. La chinurenina attraversa quindi la barriera emato-encefalica ed entra nel cervello, dove viene finalmente convertita in Kyna.
Per complicare ulteriormente le cose, Muchowski sottolinea nel suo articolo che la Kyna potrebbe proteggere il cervello in diversi modi – dall’alterazione della segnalazione elettrica e chimica, alla soppressione del sistema immunitario del cervello o al miglioramento della produzione di energia all’interno delle cellule.
JM6 anche per la malattia di Alzheimer?
Poiché i cambiamenti nell’equilibrio tra Kyna e Quin sono osservati anche nella malattia di Alzheimer, Muchowski ha deciso di testare JM6 anche in un modello murino genetico di Alzheimer – con risultati positivi.
Come nei topi con MH, JM6 non ha influenzato l’accumulo di proteine dannose, ma ha prevenuto i danni della malattia alle sinapsi. I topi con Alzheimer trattati con JM6 hanno anche ottenuto risultati migliori rispetto ai topi non trattati nei test di memoria e ansia nel labirinto. Ancora una volta, questi miglioramenti si sono verificati insieme all’aumento dei livelli di Kyna nel cervello.
Sicuramente una buona notizia
In qualsiasi modo la si guardi, questa è una ricerca entusiasmante che conferma che i farmaci inibitori della KMO – una classe completamente nuova di trattamenti per la MH – possono proteggere da alcuni dei danni che si verificano nella malattia di Huntington. Il miglioramento della sopravvivenza mostrato nei topi R6/2 con malattia di Huntington è sicuramente una buona notizia.
Muchowski è ottimista sul fatto che JM6 sarà adatto per essere testato in studi clinici sull’uomo in tempi relativamente brevi. I risultati positivi dello studio sui topi con Alzheimer probabilmente aumenteranno la possibilità che il farmaco venga portato avanti rapidamente, dando un impulso ai potenziali benefici per i pazienti con MH.
E, che JM6 si trasformi o meno in un trattamento di successo per i pazienti, l’idea che possa alterare la malattia all’interno del cervello agendo su cellule al di fuori del cervello, rappresenta un notevole cambiamento nel nostro modo di pensare a quali farmaci potrebbero essere candidati per la MH. L’incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica potrebbe non essere il fattore decisivo che abbiamo sempre creduto.
Qual è il trucco?
Notizie positive come questa dovrebbero essere celebrate. Allo stesso tempo, HDBuzz ritiene che sia sempre salutare essere un po’ scettici. I pazienti e le famiglie con MH conoscono fin troppo bene le entusiasmanti scoperte che non si traducono in trattamenti. È ancora molto presto per gli inibitori della KMO – quindi, quali sono i possibili inconvenienti qui?
Una nota di cautela è che i topi con MH trattati con JM6 sono vissuti più a lungo ma non hanno mostrato alcun miglioramento nei sintomi. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che i topi R6/2 hanno una malattia a progressione molto rapida. Ma è difficile prevedere con certezza cosa si potrebbe osservare nei pazienti umani con MH – anche loro vivrebbero più a lungo, se trattati con JM6? E si sentirebbero meglio e funzionerebbero meglio lungo il percorso? Al momento, semplicemente non lo sappiamo.
Un’altra cosa su cui riflettere è il modo molto indiretto in cui JM6 agisce. Ci sono molti passaggi tra l’ingestione del farmaco e gli effetti protettivi della Kyna. Questo potrebbe avere i suoi vantaggi – come sottolinea Muchowski, potrebbe rendere il farmaco più sicuro bilanciando gli effetti del farmaco. D’altra parte, ogni passaggio aggiuntivo potrebbe essere qualcosa che potrebbe non funzionare così bene nei pazienti umani.
L’unico modo per risolvere queste questioni con certezza è testare JM6 negli esseri umani. Gli studi clinici sull’uomo richiederanno diversi anni per essere impostati, reclutare partecipanti e essere condotti. Nel frattempo, dovremmo essere in grado di ottenere maggiori informazioni studiando il farmaco in altri modelli animali della MH.
L’ultima parola
Attendiamo da tempo i risultati di questa ricerca sugli inibitori della KMO e questo rapporto positivo, pubblicato su una rivista molto rispettata, dà un grande impulso al lavoro di Muchowski e di altri ricercatori che si occupano dell’aspetto KMO. Potete scommettere che ci saranno presto altre notizie sulla KMO, e HDBuzz sarà lì per darvi tutti i dettagli.
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