Un farmaco per il ripiegamento proteico aiuta i topi con HD… per un po’

La risposta allo shock termico è una strategia difensiva che aiuta le proteine a mantenere la forma corretta in momenti di stress. Ricercatori del Regno Unito hanno dimostrato che l’attivazione della risposta allo shock termico è benefica per i topi con HD – ma il beneficio non è durato perché è stato compromesso da altri effetti della mutazione HD. Ora stanno lavorando su modi per far durare l’effetto.

Ripiegamento proteico e chaperon

Immagina di avere cento camicie che vuoi piegare con cura. Se le lanci tutte in aria, è quasi certo che nessuna delle camicie avrà l’aspetto che desideri. Ma se pieghi una camicia tu stesso e la metti in un cassetto, rimarrà ben piegata.

Il ripiegamento è lo stesso per le proteine – le macchine molecolari che svolgono compiti specializzati nelle cellule. Quando una proteina viene prodotta, è come una collana di perle. È solo quando quella stringa si compatta e si ripiega in una forma particolare che la proteina inizia a essere utile.

Per una proteina, la forma è tutto. È la forma di una proteina che determina ciò che può e non può fare. Anche piccole alterazioni nella forma di una proteina possono impedirle di completare il compito per cui esiste.

Ma come quelle camicie, le proteine non assumono automaticamente la forma corretta. Le cellule hanno una rete di macchine chiamate proteine chaperon il cui compito è assicurarsi che le altre proteine si ripieghino nella forma corretta. Gli chaperon possono anche ripiegare con cura le proteine che sono state alterate per qualsiasi motivo.

Un po’ come una mamma robot che ronza per la tua camera da letto, piegando con cura tutte le tue camicie.

Il ripiegamento nella malattia di Huntington

Una delle cose sorprendenti che si vedono osservando al microscopio un cervello affetto dalla malattia di Huntington sono gli ammassi di proteine chiamati aggregati. Questi ammassi sono costituiti da diverse proteine, inclusa la proteina huntingtina mutata che causa la malattia. Gli aggregati forniscono la prova che esiste un grave problema di ripiegamento proteico nell’HD.

Il problema del ripiegamento proteico nell’HD non è confinato alla huntingtina mutata, però. La huntingtina mutata causa un caos diffuso, interferendo con il ripiegamento di altre proteine e persino disabilitando gli chaperon il cui compito è proteggere le proteine.

Di conseguenza, le cellule con la mutazione della malattia di Huntington finiscono per avere problemi diffusi di ripiegamento proteico che le rendono meno sane.

Rinforzare l’esercito di chaperon

Naturalmente, i ricercatori della malattia di Huntington si sono chiesti se fosse possibile rinforzare l’esercito di chaperon che protegge le proteine dai problemi di ripiegamento.

Lavori su cellule coltivate in laboratorio e su moscerini della frutta hanno suggerito che è possibile. Manipolazioni genetiche ed esperimenti con farmaci che attivano gli chaperon hanno tutti dimostrato di migliorare la salute delle cellule in questi sistemi modello.

Il passo successivo è provare ad aumentare la funzione degli chaperon in un mammifero, con un cervello più complesso. Questo è ciò che hanno fatto la Prof.ssa Gill Bates e il suo team al King’s College London, e i risultati sono stati appena pubblicati sul Journal of Clinical Investigation.

La risposta allo shock termico

Piuttosto che mirare a un solo chaperon, il team di Bates ha pensato che la malattia di Huntington causi problemi di ripiegamento diffusi, quindi un approccio che attivasse molti chaperon potrebbe avere successo.

Infatti, le nostre cellule sono dotate di una speciale ‘modalità difensiva’ in cui possono entrare quando sono sotto minaccia. È chiamata risposta allo shock termico perché è stata scoperta per la prima volta in cellule esposte a calore eccessivo. Ma stress o pericoli di molti tipi possono attivare la risposta allo shock termico. Quando è attivata, vengono accesi geni che dicono alla cellula di produrre più di diversi chaperon, che aiutano a stabilizzare e riparare le proteine.

Il controllo principale della risposta allo shock termico è chiamato HSF1. HSF1 è un fattore di trascrizione – cioè una proteina che controlla quanto sono attivati particolari geni. Un gene è un insieme di istruzioni per produrre una proteina, e quando un gene è più attivato, la cellula produce più della sua proteina.

Ha funzionato… all’inizio

Il team di Bates ha utilizzato un farmaco chiamato HSP990 per innescare HSF1 e attivare la risposta allo shock termico nei topi modello HD.

Inizialmente, i risultati sono stati piuttosto incoraggianti. Il controllo del movimento dei topi con HD peggiora gradualmente, rispetto ai topi che non hanno un gene HD anomalo. Dopo quattro settimane di trattamento con il farmaco, i topi con HD trattati erano ancora peggio dei topi sani, ma si muovevano meglio dei topi con HD che non avevano ricevuto il farmaco.

La misurazione dei livelli della proteina huntingtina mutata e degli chaperon nel cervello dei topi trattati ha mostrato anche tutte le cose giuste – gli chaperon erano stati attivati e c’era meno huntingtina mutata bloccata nelle cellule.

Più tardi, però, gli effetti del farmaco sembravano diminuire, anche se i topi avevano continuato a riceverlo. Dopo otto settimane di trattamento, i topi trattati con il farmaco non stavano più meglio di quelli non trattati. Anche la quantità di proteina mutata era di nuovo aumentata.

Perché il farmaco ha smesso di funzionare?

Scoprire che i benefici del farmaco si esaurivano è stato deludente, ovviamente – ma il fatto che il farmaco abbia rallentato la progressione dei sintomi in primo luogo è stato decisamente meglio di niente.

La scienza non si arrende – ogni battuta d’arresto o risultato inaspettato rivela nuove informazioni che i ricercatori possono usare per imparare di più e sviluppare nuovi approcci.

Così il team di Bates si è messo al lavoro per capire perché il farmaco avesse smesso di funzionare. E ciò che hanno scoperto ci ha fornito nuove intuizioni su come la malattia di Huntington causi danni all’interno delle cellule.

I ricercatori hanno esaminato molto attentamente la relazione tra il farmaco (HSP990), l’interruttore principale della risposta allo shock termico (HSF1), i livelli delle proteine chaperon e il DNA nelle cellule.

Hanno scoperto che nelle cellule con la mutazione HD, si erano verificate alterazioni chimiche che rendevano più difficile per HSP1 agganciarsi al DNA, per attivare la risposta allo shock termico.

In altre parole, la mutazione HD non solo causa problemi con le proteine chaperon e il ripiegamento proteico – ma rende anche le cellule meno capaci di attivare le loro difese di emergenza. Questo spiega perché il farmaco – che stava cercando di innescare la risposta allo shock termico – è diventato gradualmente meno efficace nell’aiutare i topi.

Cosa c’è dopo?

Bates descrive i risultati iniziali incoraggianti del farmaco che potenzia gli chaperon come “una prova di principio importante” che l’attivazione della risposta allo shock termico potrebbe essere benefica nell’HD – e siamo propensi a essere d’accordo. Anche se non è durato, quel successo iniziale rappresenta un piede nella porta che prima non era affatto aperta.

Una conclusione tratta da questo lavoro è che gli effetti della mutazione della malattia di Huntington sono così diffusi che, se il trattamento viene iniziato troppo tardi, potrebbe esserci troppo danno in corso perché un singolo farmaco possa essere d’aiuto.

Probabilmente non abbiamo ancora abbastanza informazioni per concludere questo – anche se la maggior parte dei ricercatori sull’HD concorderebbe che il trattamento precoce è probabilmente il migliore, quando avremo farmaci che funzionano.

Fino ad allora, diversi team di scienziati stanno lavorando insieme per scoprire i modi in cui la mutazione HD causa problemi con il ripiegamento proteico e gli chaperon – e sviluppando e testando farmaci migliori per aiutare le cellule a rimanere sane più a lungo.

Per saperne di più

• Articolo sul Journal of Clinical Investigation del team di Bates (accesso aperto)