La ‘zona grigia’ genetica della malattia di Huntington: cosa significa tutto questo?

A grande richiesta, un articolo speciale sull’argomento spesso confuso degli ‘alleli intermedi’ e della ‘penetranza ridotta’ – la ‘zona grigia’ genetica che emerge frequentemente nelle discussioni sul test genetico per la malattia di Huntington.

Sottoporsi a un test genetico per la malattia di Huntington è un momento estremamente preoccupante. L’unica cosa che si vuole sentire quando si va a ritirare il risultato è se si svilupperà o meno la MH. La maggior parte delle persone ottiene una risposta chiara a questa domanda, ma per una piccola minoranza, la risposta non è così semplice perché riceve un risultato nella ‘zona grigia’, noto come ‘allele a penetranza ridotta’ o ‘allele intermedio’. Il significato di questi risultati può essere confuso, ma speriamo che questo articolo aiuti a fare chiarezza.

Le Basi Genetiche

I geni sono costituiti dal materiale genetico chiamato DNA. Il DNA è il codice per tutta la vita ed è composto da una combinazione di 4 ‘lettere’ – A, C, G e T. Scientificamente, queste lettere genetiche sono chiamate ‘basi nucleotidiche’.

Il gene della MH fornisce il codice per la proteina huntingtina, e ognuno eredita due copie del gene – una da ciascun genitore. La mutazione genetica che causa la MH è una lunga sequenza di nucleotidi C-A-G ripetuti nel gene della MH.

Gli scienziati amano il gergo, e a volte usano il termine ‘allele’ invece di gene; ma fondamentalmente questi termini significano la stessa cosa.

Il numero di ripetizioni CAG nel gene della MH determina se una persona svilupperà o meno la MH nel corso della sua vita. Tutti hanno due copie del gene della MH – una dal padre e una dalla madre. Il test per la MH comporta la misurazione della lunghezza della ripetizione CAG in entrambi i geni della MH di un individuo, utilizzando il DNA ottenuto da un campione di sangue.

Il numero di ripetizioni CAG in un gene della MH può variare da meno di 10 a più di 120. Il numero medio di ripetizioni CAG è di circa 17. La MH è una malattia ‘dominante’, il che significa che un individuo ha bisogno solo di uno dei suoi due geni della MH con un numero di ripetizioni CAG superiore alla norma per sviluppare la malattia.

Due fatti sono abbastanza semplici:

Se entrambe le copie del gene della MH di una persona contengono 26 o meno ripetizioni, non svilupperanno la MH, e nemmeno i loro figli.

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Se una copia del gene della MH di una persona ha 40 o più ripetizioni, svilupperanno la MH nel corso della loro vita, e ciascuno dei loro figli avrà un rischio del 50% di ereditare il gene della MH espanso.

Un gene della MH con 40 o più ripetizioni è chiamato gene a piena penetranza. Ciò significa che la persona svilupperà sicuramente la MH nella sua vita, a meno che non muoia prematuramente per un’altra causa.

La ‘zona grigia’

Il significato clinico dei risultati diventa più complicato quando il gene della MH ha una lunghezza di ripetizione tra 27 e 39 CAG – spesso descritta come la ‘zona grigia’.

Le persone con un gene della MH contenente tra 36 e 39 ripetizioni rientrano nell’intervallo di ‘penetranza ridotta’. Alcune persone in questo intervallo svilupperanno i sintomi della malattia, mentre altre no.

Sfortunatamente, è impossibile prevedere quali persone con un gene a penetranza ridotta svilupperanno o meno la malattia. Se i sintomi si manifestano, tendono a iniziare più tardi nella vita e sono generalmente meno gravi.

I figli di un individuo con un gene della MH nell’intervallo di ‘penetranza ridotta’ hanno ciascuno un rischio del 50% di ereditare un gene con penetranza ‘ridotta’ o ‘piena’.

Gli ‘alleli intermedi’, d’altra parte, hanno lunghezze di ripetizione tra 27 e 35 CAG. Le persone con un allele intermedio non svilupperanno la MH, ma potrebbe esserci un rischio che la MH si sviluppi nei loro figli.

E le Generazioni Future?

Il numero di ripetizioni CAG in un gene della MH può essere instabile quando il gene viene trasmesso alla generazione successiva. Ciò significa che il numero di ripetizioni CAG può aumentare o diminuire quando il gene viene trasmesso da genitore a figlio.

Non sappiamo con certezza perché il gene della MH sia instabile, ma pensiamo che abbia a che fare con l’accuratezza con cui il DNA viene copiato dalle cellule. Se ti venisse chiesto di digitare ‘CAG’ 50 volte, potresti scoprire di finire per digitare un paio di ‘CAG’ in più per sbaglio, o un paio in meno. Il macchinario nelle cellule che copia il DNA commette errori anche quando copia lunghe sequenze di DNA ripetitivo.

I cambiamenti nella lunghezza della ripetizione sono chiamati ‘espansioni’ quando più ripetizioni CAG vengono trasmesse alla generazione successiva, e ‘contrazioni’ quando meno ripetizioni CAG vengono trasmesse alla generazione successiva.

Il gene instabile della MH causa problemi quando si tratta di prevedere cosa succederà alla generazione successiva. Sebbene le persone con alleli intermedi (da 27 a 35 ripetizioni) non sperimenteranno mai i sintomi della MH, la ripetizione ereditata dai loro figli può essere più lunga della loro. I loro figli sono a rischio di ereditare un gene a penetranza ridotta o piena.

Allo stesso modo, qualcuno con un gene a penetranza ridotta (da 36 a 39 ripetizioni) può trasmettere un gene a piena penetranza a un figlio, se il gene si espande.

Alcuni fattori possono influenzare se si verifica l’espansione. Il primo è la lunghezza iniziale della ripetizione CAG. Le lunghezze di ripetizione normali di 26 o meno sono stabili e non cambiano quando vengono trasmesse. Ma i geni a piena penetranza – quelli con lunghezze di ripetizione di 40 o più – sono più propensi ad espandersi nella generazione successiva.

Gli alleli intermedi e a penetranza ridotta sono generalmente più stabili dei geni a piena penetranza, ma possono comunque espandersi, dando origine a lunghezze di ripetizione più lunghe nella generazione successiva.

Altri fattori che influenzano l’espansione delle ripetizioni CAG sono il sesso e l’età del genitore. I padri sono molto più propensi delle madri a trasmettere un gene della MH con un numero espanso di ripetizioni CAG. Tuttavia, il sesso dei figli non fa differenza.

I padri più anziani sono più propensi dei padri più giovani a trasmettere una copia espansa. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che nuovi spermatozoi vengono prodotti per tutta la vita di un uomo, consentendo più errori di copia del DNA man mano che l’uomo invecchia.

Attualmente, non è possibile stimare il rischio esatto di espansione delle ripetizioni CAG per le persone con alleli intermedi o a penetranza ridotta. Tuttavia, si ritiene che il rischio che le persone con alleli intermedi o a penetranza ridotta trasmettano un allele espanso ai loro figli sia piccolo.

L’importanza dell’anamnesi familiare.

È possibile sviluppare la MH anche se non ci sono membri della famiglia noti con la condizione. Circa il 10% delle persone con MH non ha un’anamnesi familiare.

A volte, questo accade perché un genitore o un nonno è stato diagnosticato erroneamente con un’altra condizione come il morbo di Parkinson, quando in realtà aveva la MH. Ora che abbiamo un test genetico affidabile, questo non succede più così spesso come una volta.

In altre famiglie, la MH appare per la prima volta perché un genitore che avrebbe sviluppato la MH è morto per un’altra causa prima di iniziare a mostrare i sintomi, ma aveva già trasmesso il gene ai loro figli.

Un altro modo in cui la MH può verificarsi in una famiglia senza storia precedente è quando si verifica una nuova mutazione genetica per la MH. Le nuove mutazioni provengono dagli alleli intermedi. Si verificano quando un genitore con un allele intermedio (27-35 ripetizioni) trasmette un allele espanso nell’intervallo della MH. Più tardi nella vita, il figlio o la figlia svilupperanno la MH, ma il genitore con un allele intermedio rimarrà asintomatico. Gli alleli intermedi sono spesso identificati nei genitori i cui figli hanno una nuova mutazione della MH.

Gli alleli intermedi non si trovano solo nelle famiglie in cui è stata identificata una nuova mutazione – possono anche comparire in famiglie dove la MH è già nota. Questo accade quando qualcuno con un allele intermedio, che non proviene da una famiglia con MH, ha figli con qualcuno che ha un allele a piena penetranza.

Se uno dei figli di quella coppia decide di sottoporsi a test genetico per la MH in seguito, potrebbe scoprire di non aver ereditato il gene della MH dal genitore affetto da MH, ma di aver ereditato un allele intermedio dall’altro genitore. Le famiglie sono spesso sorprese di apprendere che esiste un allele intermedio dal lato non affetto da MH – ma in realtà, questo è il modo più comune in cui vengono identificati gli alleli intermedi per la MH.

Attualmente non è possibile stimare il rischio esatto che qualcuno con un allele intermedio o a penetranza ridotta trasmetta un allele espanso ai propri figli. Il rischio è piccolo, ma ulteriori ricerche in questo settore sono in corso.

Riassunto

Un piccolo numero di persone che si sottopongono a un test per la MH avrà un risultato che rientra nella ‘zona grigia’ degli alleli intermedi e della penetranza ridotta.

Qualcuno con un allele intermedio (27-35 ripetizioni CAG) non svilupperà la MH. I loro figli hanno un basso rischio di ereditare un gene con un numero aumentato di ripetizioni CAG, nell’intervallo di penetranza ridotta o piena.

Qualcuno con un allele a penetranza ridotta (36-39) potrebbe o meno sviluppare la MH nel corso della sua vita. I loro figli hanno un rischio del 50% di ereditare un gene della MH con penetranza ridotta o piena.

Gli alleli intermedi e a penetranza ridotta significano che i risultati dei test predittivi non sono sempre bianchi o neri. I ricercatori stanno lavorando per comprendere meglio questi geni della ‘zona grigia’, in modo da essere più in grado di preparare le persone al test e spiegare i risultati ai pazienti e alle loro famiglie.

Ringraziamenti

HDBuzz ringrazia Alicia Semaka per la sua consulenza esperta sul rischio degli alleli intermedi. Alicia è una consulente genetica presso il Centro per la Medicina Molecolare e la Terapia, Università della Columbia Britannica, che studia il rischio genetico nella MH.

Per saperne di più

• Pagina iniziale di Alicia Semaka, che studia gli alleli intermedi nella MH presso l’Università della Columbia Britannica