Cellule staminali e HD: passato, presente e futuro

Tutti hanno sentito parlare di cellule staminali, ma finora i trattamenti con cellule staminali per la malattia di Huntington hanno deluso. Gli scienziati possono ora creare cellule staminali da campioni di pelle e persino eliminare l’intermediario per creare direttamente cellule cerebrali. I trattamenti con cellule staminali sono ancora lontani, ma queste cellule stanno già accelerando la ricerca sull’HD in laboratorio.

Neuroni insostituibili e bombe atomiche

La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa. Ciò significa che i sintomi sono causati dalla morte delle cellule cerebrali chiamate neuroni. Sfortunatamente per i pazienti affetti da HD, i neuroni nel cervello generalmente non vengono sostituiti una volta che muoiono.

Come lo sappiamo? Per molto tempo, gli scienziati avevano ipotizzato che fosse vero, basandosi su studi sugli animali, ma era difficile dimostrarlo negli esseri umani. Ma nel 2005 gli scienziati hanno condotto un esperimento notevole utilizzando le radiazioni causate dalle bombe atomiche per dimostrare che i neuroni nel cervello umano per lo più non venivano sostituiti.

Dalla metà degli anni ’40 fino a un trattato mondiale di divieto dei test nel 1963, centinaia di bombe atomiche furono fatte esplodere nell’atmosfera terrestre. Queste bombe rilasciarono grandi quantità di un tipo speciale di carbonio che può essere distinto dal carbonio presente in natura. Misurando la quantità di questo carbonio nei neuroni e confrontandola con la quantità di carbonio trovata negli alberi di età nota, gli scienziati poterono assegnare ai neuroni un ‘compleanno’.

Gli scienziati hanno determinato che i neuroni nel cervello avevano compleanni molto vicini al compleanno effettivo della persona a cui appartenevano. Quindi, in generale, i neuroni che si hanno quando si muore sono gli stessi che si avevano quando si è nati. Questo è uno dei motivi per cui le malattie neurodegenerative, come l’HD, sono così dannose: le cellule che muoiono non vengono sostituite.

Cellule staminali e il sogno della sostituzione

Il fatto che i neuroni siano così importanti e così insostituibili spiega perché molte persone siano entusiaste delle cellule staminali. Le cellule staminali sono cellule speciali che hanno la capacità di trasformarsi in tutti i diversi tipi di cellule che compongono un corpo, dalle cellule della pelle alle cellule del fegato fino alle cellule cerebrali.

Ogni persona vivente è iniziata come una singola cellula: un ovulo fecondato. La cellula si è divisa e le nuove cellule sono diventate tutti i numerosi tipi di cellule del corpo. La capacità di dividersi in cellule di diversi tipi è chiamata pluripotenza ed è stata a lungo considerata una caratteristica unica delle cellule staminali.

Le cellule staminali sono molto difficili da reperire. Storicamente, l’unico luogo in cui gli scienziati sapevano di trovarle era la fonte originale di tutte le cellule: l’embrione in fase iniziale. Una piccola massa di cellule nell’embrione in via di sviluppo poteva essere isolata e coltivata in laboratorio. Queste cellule sono le ‘cellule staminali embrionali’ che hanno causato tanta controversia ed entusiasmo in tutto il mondo. Le cellule staminali embrionali possono essere ottenute solo da gravidanze interrotte o dagli embrioni congelati non utilizzati di coppie sottoposte a trattamenti per la fertilità.

La caratteristica unica delle cellule staminali di trasformarsi in altri tipi di cellule le ha rese molto importanti da studiare, nonostante la difficoltà nel reperirle. Il sogno di molte persone era che, se avessimo potuto capire come le cellule si trasformano da un tipo di cellula all’altro, o ‘si differenziano’, avremmo potuto riparare i tessuti danneggiati. Se ciò fosse possibile, potremmo sostituire le cellule pancreatiche morenti e curare il diabete, o riparare le interruzioni nel midollo spinale e ripristinare il movimento ai paraplegici. Allo stesso modo, le persone sperano di poter usare i neuroni creati dalle cellule staminali per sostituire i neuroni morenti nel cervello dei pazienti affetti da malattie come la malattia di Huntington.

La sfida di sostituire le cellule cerebrali

Il compito di un neurone è ‘parlare’ con altri neuroni tramite segnali elettrici. Questa comunicazione è fondamentale per tutte le cose straordinarie che i cervelli fanno. Ad esempio, l’impulso di muovere il dito inizia come un segnale elettrico in un neurone nel cervello vicino alla parte superiore della testa. Questo raggiunge un neurone nel midollo spinale, che poi invia un altro segnale fino ai muscoli del dito. Alla fine di tutta questa segnalazione, una scarica di sostanze chimiche viene rilasciata dall’estremità del neurone che è partito dal midollo spinale, causando la contrazione di un muscolo del dito.

Avrete notato che qui vengono coperte grandi distanze. Solo due neuroni sono direttamente coinvolti in questo movimento dal cervello alla punta del dito. Ma le cellule sono davvero piccole, non è vero? Quindi, come fanno a raggiungere distanze così lunghe?

I neuroni sviluppano estensioni estremamente lunghe chiamate assoni che agiscono come fili elettrici per inviare e ricevere segnali. Questi assoni possono essere estremamente lunghi: le giraffe hanno assoni lunghi fino a 15 piedi (4,5 metri)!

Per riparare i danni nel cervello, dobbiamo pensare a queste estensioni e a tutte le diverse connessioni tra i neuroni, così come alle cellule cerebrali stesse. Riparare il cervello non significa solo inserire più cellule: la parte difficile è collegare le cellule secondo gli schemi giusti.

Un semplice movimento del dito coinvolge un paio di cellule collegate in linea. Ma alcuni neuroni specializzati nel cervello hanno centinaia di migliaia di connessioni con altri neuroni. Sbagliare le connessioni potrebbe significare che l’intera rete non calcolerà correttamente.

Studi sulle cellule staminali nella malattia di Huntington

Nella speranza che i neuroni potessero sapere come sviluppare nuove connessioni da soli, gli scienziati hanno provato a iniettare neuroni umani immaturi, da tessuto embrionale, direttamente nelle aree malate del cervello dei pazienti affetti da malattia di Huntington.

I risultati di questi studi sono stati contrastanti. In uno studio in cui sono stati trattati cinque pazienti, tre di loro hanno riscontrato che i loro sintomi si sono stabilizzati o addirittura migliorati. Tuttavia, i risultati positivi non sono durati: la malattia ha ripreso il sopravvento e hanno ricominciato a deteriorarsi.

Perché il trattamento è stato deludente? Probabilmente per diverse ragioni, la più importante è che le cellule semplicemente non sapevano quali connessioni stabilire. Ma oltre a ciò, le cellule iniettate non erano sempre perfettamente sane, e il cervello affetto da HD in cui venivano inserite aveva già dei problemi, il che potrebbe aver reso difficile la sopravvivenza delle cellule. Inoltre, le cellule iniettate erano geneticamente diverse dal cervello in cui sono finite, il che può indurre il sistema immunitario del cervello ad attaccare o ‘rigettare’ le cellule.

Al momento, semplicemente non sappiamo come dire ai nuovi neuroni come collegarsi e stabilire connessioni nei cervelli adulti. Ma a causa di queste difficoltà, la sostituzione delle cellule nel cervello maturo è improbabile che diventi una terapia diffusa per l’HD a breve termine.

Quindi, le cellule staminali sono inutili per l’HD?

Queste difficoltà non significano che le cellule staminali siano irrilevanti nell’HD.

Per gli scienziati, un problema come questo è una sfida e un’opportunità per risolvere un mistero. Dobbiamo lavorare con le cellule staminali per cercare di capire il problema di stabilire le connessioni giuste, con l’obiettivo a lungo termine di sostituire le cellule nel cervello.

Utilizzando gli animali, possiamo esercitarci e cercare di imparare le possibilità di far ricrescere le connessioni tra le cellule. Un giorno, questo lavoro potrebbe portare a una tecnologia che consentirà la sostituzione sicura e accurata delle cellule nel cervello.

Ma anche se non possiamo ancora usare le cellule staminali per trattare la malattia di Huntington, le cellule staminali sono importanti in questo momento per aiutarci a capire e studiare l’HD.

La sfida di studiare le cellule viventi

Abbiamo molte buone idee su come la mutazione dell’HD danneggi i neuroni, ma ci sono molte cose che ancora non sappiamo con certezza. E capire il problema è un passo fondamentale sulla strada per risolverlo.

Ma è davvero difficile fare ricerca di laboratorio sui neuroni umani. Le cellule cerebrali umane viventi sono molto difficili da ottenere: la maggior parte delle persone vive usa ancora il proprio cervello! E i neuroni non si dividono, quindi gli scienziati non possono nemmeno prendere alcuni neuroni e coltivarne un numero maggiore.

Anche se avessimo una fonte di neuroni umani adulti, come campioni di tessuto da interventi chirurgici al cervello, i neuroni non amano essere rimossi dal cervello e non crescono bene in laboratorio.

Noi possiamo coltivare neuroni prelevati da giovani topi o ratti, ma anche quelli sono difficili da mantenere in vita. È importante sottolineare che sappiamo che ci sono enormi differenze tra roditori e persone, specialmente nel modo in cui funzionano le loro cellule cerebrali.

A causa di queste difficoltà, molte delle cellule utilizzate per studiare la malattia di Huntington in laboratorio sono cellule tumorali prelevate da vari tipi di cancro. Crescono bene in laboratorio e sono facili da gestire. L’uso di queste cellule fa progredire la ricerca più rapidamente, ma ovviamente l’HD non è un cancro, e potremmo essere fuorviati studiando cellule così diverse dalle cellule vulnerabili nell’HD.

Cellule staminali come modelli di malattia umana

Le cellule staminali possono essere incoraggiate a trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo, trattandole con diverse sostanze chimiche chiamate ‘fattori di crescita’. Stiamo diventando sempre più bravi a comprendere le procedure e le ricette per far dividere le cellule staminali in vari tipi di cellule.

Infatti, trasformare le cellule staminali in neuroni si rivela una delle cose più facili da fare con esse. Le cellule staminali sembrano ‘voler’ trasformarsi in neuroni. I neuroni creati dalle cellule staminali possono essere usati per cercare di capire cosa non funziona nella malattia di Huntington e cercare di risolverlo.

È in quest’area – il lavoro di laboratorio di base per studiare cosa non funziona nelle cellule con la mutazione dell’HD – che le cellule staminali hanno il potenziale, in questo momento, di rivoluzionare la ricerca sull’HD.

Studiare l’HD nel tipo di cellule che muoiono nella malattia rende i risultati della ricerca molto più credibili, specialmente quando le cellule sono di origine umana. Recentemente, molti importanti laboratori di ricerca sull’HD hanno iniziato a lavorare con neuroni creati da cellule staminali per comprendere meglio la malattia.

E poi, tutto è cambiato

Tutto ciò che sappiamo sulle cellule staminali è cambiato nel 2006. Due ricercatori giapponesi, Kazutoshi Takahashi e Shinya Yamanaka, hanno riferito di essere riusciti a trasformare normali cellule della pelle in cellule staminali. Hanno capito come ‘riprogrammare’ cellule normali prelevate da un campione di pelle di un topo adulto, in cellule indistinguibili dalle vere cellule staminali embrionali. Hanno chiamato queste nuove cellule cellule staminali pluripotenti indotte o cellule iPS.

Con quel singolo studio, l’idea che le cellule staminali potessero essere ottenute solo dagli embrioni è cambiata praticamente da un giorno all’altro. Improvvisamente, invece di futuri trattamenti che utilizzavano cellule staminali da embrioni, potevamo immaginare di trattare le persone con cellule staminali create dal loro stesso corpo – con il loro stesso DNA.

Certo, per quanto riguarda il trattamento con cellule staminali, il problema di far sì che la cellula stabilisca le connessioni giuste sarebbe ancora presente. Ma le cellule iPS potrebbero almeno risolvere i problemi di approvvigionamento e la differenza genetica tra le cellule iniettate e il cervello.

Poi è cambiato di nuovo

Proprio mentre gli scienziati si stavano abituando all’idea che le cellule staminali potessero essere molto più facili da ottenere di quanto avessero mai immaginato, tutto è cambiato di nuovo. Nel 2010, un gruppo di ricercatori della Stanford University ha fatto qualcosa di forse ancora più notevole.

Invece di iniziare con cellule adulte, trasformarle in cellule staminali e poi trasformare quelle cellule staminali in un altro tipo di cellula, hanno deciso di eliminare l’intermediario.

Hanno dimostrato di poter convertire le cellule della pelle direttamente in neuroni. Partendo da un campione di pelle, potevano coltivare cellule in una piastra, aggiungere un cocktail di sostanze chimiche e geni per riprogrammarle, e le cellule della pelle si sarebbero trasformate in neuroni – quelle cellule cerebrali insostituibili la cui perdita è alla base di così tante malattie, inclusa l’HD.

Gli scienziati hanno pensato per decenni che una volta che una cellula si ‘impegna’ a essere di un tipo o dell’altro, quella decisione non può essere cambiata. Chiaramente, questa ipotesi di base è sbagliata.

Conversione delle cellule e HD

Questi notevoli progressi – la capacità di creare cellule staminali pluripotenti da pazienti adulti e la capacità di riprogrammare direttamente le cellule adulte – hanno trasformato il panorama della biologia.

Cose che sembravano fantascienza cinque anni fa sono improvvisamente possibili. Qualunque cosa riservi il futuro, come minimo, gli scienziati possono ora studiare le malattie neurodegenerative nei neuroni umani, coltivati da veri pazienti umani.

Ma anche con queste nuove fonti di neuroni, ci troviamo ancora di fronte al problema che la semplice iniezione nel cervello degli adulti è improbabile che sostituisca efficacemente i neuroni che muoiono a causa della malattia. Dobbiamo trovare un modo per far ricrescere le connessioni appropriate tra di essi, che sono fondamentali per il corretto funzionamento del cervello. Questo è qualcosa su cui i ricercatori della malattia di Huntington stanno lavorando, ed è più vicino che mai – ma ancora lontano.

Nel frattempo, la rivoluzione delle cellule iPS sta appena iniziando a contribuire alla nostra comprensione della malattia di Huntington. Man mano che le tecniche diventeranno più consolidate, le cellule iPS diventeranno strumenti cruciali nella ricerca di trattamenti efficaci.

Per saperne di più

• Studio che descrive la creazione di ‘cellule staminali pluripotenti indotte’ da cellule della pelle adulte (articolo completo richiede pagamento o abbonamento)
• Studio che descrive la conversione diretta di cellule adulte in neuroni (articolo completo richiede pagamento o abbonamento)