Il punto cruciale: i cervelli con malattia di Huntington utilizzano lo zucchero in modo differente

Il cervello è un organo molto affamato, ma consuma energia in modo diverso nella malattia di Huntington? Un team guidato da David Eidelberg del Feinstein Institute for Medical Research ha studiato i modelli di consumo energetico nel cervello delle persone portatrici della mutazione HD. I cambiamenti nella quantità di zucchero utilizzata dal cervello sono visibili anche prima che il cervello inizi a cambiare fisicamente, suggerendo che questo potrebbe essere un aspetto utile da monitorare negli studi clinici sull’HD.

Perché vogliamo individuare cambiamenti precoci nei cervelli con HD?

Tutti vorremmo testare farmaci con l’obiettivo di ritardare o arrestare l’insorgenza della malattia di Huntington. Ma lo sviluppo dei sintomi della HD richiede così tanto tempo — decenni, di solito — che è difficile progettare studi clinici.

Per rendere gli studi clinici più efficienti, gli scienziati che si occupano di HD sono alla ricerca di biomarcatori. Un esempio di biomarcatore di successo è la misurazione della pressione sanguigna, che consente ai medici di stimare il rischio di infarto e ictus.

Ora sappiamo che i farmaci che riducono la pressione sanguigna aiutano a prevenire infarti e ictus. Questo accelera lo sviluppo di nuovi farmaci, perché non c’è bisogno di aspettare che le persone abbiano effettivamente un infarto.

Ci piacerebbe avere una misurazione simile nei pazienti con HD. Invece di somministrare farmaci a un vasto gruppo di persone e aspettare molti anni per vedere se la progressione della HD è più lenta, vorremmo avere misurazioni che possiamo usare per testare rapidamente se una terapia per la HD sta avendo effetti benefici.

Esaminare il cervello vivente con HD

Molte persone con malattia di Huntington hanno effettuato uno o un altro tipo di ‘scansione cerebrale’, sia come parte di una ricerca, sia per aiutare il proprio medico a monitorare ciò che sta accadendo al loro cervello. Tutte le scansioni cerebrali hanno l’obiettivo di creare un’immagine del cervello, ma utilizzano tecnologie diverse per visualizzare caratteristiche diverse del tessuto cerebrale. Questo è un po’ come una fotografia e un disegno a inchiostro della stessa cosa possono apparire diversi, anche se sono immagini dello stesso oggetto.

Più frequentemente, le persone con HD effettueranno scansioni cerebrali con una macchina chiamata risonanza magnetica o MRI. La risonanza magnetica utilizza potenti magneti per mostrare la forma e la struttura precise del cervello. Nella HD, vogliamo farlo per poter confrontare i cervelli dei pazienti con HD con quelli di persone senza la mutazione, o per confrontare le scansioni di qualcuno prima e dopo un trattamento farmacologico. Questo potrebbe aiutarci a trovare farmaci che rallentano, o arrestano, la perdita di tessuto cerebrale osservata nel corso della HD.

Molti scienziati credono che questi cambiamenti di forma, rilevati con la risonanza magnetica, siano tra le nostre migliori speranze per produrre biomarcatori per la HD. Ma ci sono anche altri tipi di scansione che potrebbero aggiungere elementi al quadro.

Il cervello è goloso di dolci

Il cervello è l’organo più affamato del nostro corpo. Nonostante costituisca solo circa il 2% del nostro peso corporeo, consuma circa il 20% dello zucchero che mangiamo ogni giorno. Ciò significa che lo zucchero che il cervello consuma ogni giorno pesa all’incirca quanto una lattina piena di bibita!

Tutta questa energia serve ad alimentare la comunicazione tra le cellule cerebrali. Ognuna delle nostre 100 miliardi di cellule cerebrali è collegata a migliaia di altre cellule in qualcosa come 100 trilioni di sinapsi. Le sinapsi sono semplicemente i punti di connessione tra due cellule cerebrali. È l’energia richiesta da questa quantità incredibilmente grande di chiacchiere tra le cellule cerebrali che consuma la maggior parte dello zucchero che il cervello utilizza.

Sorprendentemente, anche quando siamo a riposo e ci sembra che il nostro cervello non stia facendo molto, esso lavora quasi al massimo della sua capacità. Quando iniziamo a pensare intensamente a un problema, o a svolgere un compito specifico, diverse parti del nostro cervello si attivano, ma lassù c’è sempre molto da fare.

Gli scienziati possono sfruttare questo enorme flusso di zucchero nel cervello per un altro tipo di scansione cerebrale, chiamata tomografia a emissione di positroni, o PET. La scansione PET è interessante, perché ci permette di usare una molecola tracciante per osservare l’attività chimica di parti specifiche del cervello, ignorando il resto del cervello.

Uno dei traccianti più semplici che gli scienziati usano nelle scansioni PET è chiamato ’18FDG’ (18-fluorodesossiglucosio, per gli addetti ai lavori). L’18FDG è quasi identico al glucosio, il tipo di zucchero consumato dal nostro cervello, con l’aggiunta di un marcatore chimico che permette agli scienziati di vedere dove va.

Quindi l’esperimento è piuttosto semplice. Prendete alcune persone portatrici della mutazione HD, somministrate loro un’iniezione endovenosa di zucchero 18FDG e mettetele in uno scanner PET. Osservate le immagini che escono dallo scanner e, in particolare, cercate regioni specifiche del cervello che consumano più o meno zucchero nei pazienti con HD.

Nessuna cellula cerebrale è un’isola

Il gruppo di scienziati guidato da Eidelberg ha deciso di condurre questo esperimento, e in un modo molto intelligente. Hanno iniziato con 12 persone che avevano la mutazione HD, ma non presentavano ancora alcun sintomo della malattia. Ogni persona è stata sottoposta a scansione inizialmente, e poi di nuovo un anno e mezzo, quattro e sette anni dopo. Questo ha permesso loro di studiare come i cervelli degli individui cambiano nel tempo, esattamente come si farebbe in uno studio farmacologico. Dopo il primo studio, un gruppo separato di portatori della mutazione è stato esaminato per convalidare i risultati del primo studio.

Oltre a effettuare scansioni 18FDG per osservare il consumo di zucchero, gli scienziati hanno esaminato i cambiamenti nella forma del cervello, così come altri traccianti PET noti per cambiare nei cervelli dei pazienti con HD.

Tutte le cellule del cervello lavorano inviandosi messaggi l’una all’altra. Questo avviene su piccola scala — un vicino che sussurra all’altro — ma anche su scala più ampia. Infatti, l’intero cervello è dotato di autostrade di ‘materia bianca’ che collegano un’area cerebrale all’altra.

Data l’importanza della comunicazione nel cervello, questo team di scienziati ha deciso di concentrarsi non solo sui cambiamenti in una particolare area, ma sull’intera rete di cambiamenti rilevati dalle scansioni cerebrali. Hanno ragionato che nessuna regione cerebrale funziona da sola, e che osservando l’intero cervello potremmo vedere schemi interessanti.

Speranza di compensazione

Come previsto, il team ha osservato cambiamenti diffusi nei cervelli dei portatori della mutazione HD. I loro cervelli si sono ridotti, e le scansioni PET hanno anche mostrato cambiamenti robusti nel corso degli anni man mano che si avvicinavano all’esperienza dei sintomi.

Sorprendentemente, il team ha osservato che, mentre molte regioni cerebrali nei portatori della mutazione HD consumano meno zucchero nel tempo, altre regioni del cervello ne consumano effettivamente di più. Non siamo ancora sicuri del perché, ma una possibilità entusiasmante è che queste altre regioni cerebrali stiano compensando il danno in corso in altre parti del cervello, lavorando più duramente per sopperire alle carenze e mantenere la persona in funzione in modo più o meno normale.

Questo è incoraggiante, perché se il cervello sta effettivamente trovando modi per compensare il danno nella HD, forse possiamo aiutarlo rallentando il danno, dandogli più tempo per funzionare bene. Questo studio non prova che ciò sia possibile, ma ci indica dove dobbiamo cercare.

L’approccio di analisi della ‘rete’ dell’intero cervello adottato dagli scienziati si è rivelato più potente che considerare solo i cambiamenti nelle singole regioni cerebrali. Essi sostengono che l’analisi della rete di cambiamenti nel consumo di zucchero nel cervello rivela i cambiamenti più precoci mai osservati nel cervello dei pazienti con HD, e ha mostrato cambiamenti prima che si verificassero alterazioni evidenti nella forma del cervello.

La ricerca di biomarcatori continua, ma questo studio è un’ottima aggiunta all’arsenale di cambiamenti cerebrali che i ricercatori di farmaci possono utilizzare per testare i loro prodotti.

Per saperne di più

• Articolo sul Journal of Clinical Investigation del team di Eidelberg (accesso aperto)