Quanto è troppo lungo? Ripensare la ‘zona grigia’ della malattia di Huntington
Un numero di ripetizioni CAG ‘intermedio’ nel gene della malattia di Huntington causa alterazioni cerebrali?
Il test genetico per la malattia di Huntington prevede il conteggio del numero di CAG all’inizio del gene HD. Alcuni risultati rientrano in una ‘zona grigia’ – più grandi del normale ma più piccoli dell’intervallo che causa la MH. Ora, studiando attentamente le persone con un numero di CAG nell’intervallo intermedio, lo studio PHAROS ha riscontrato alcune sottili differenze nell’umore e nel comportamento. Questi risultati non significano che un numero intermedio di CAG causi la MH, ma suggeriscono che potrebbero avere alcuni effetti sul cervello, che devono essere studiati più in dettaglio.
Ripetizioni CAG e la zona grigia
I nostri geni sono fatti di DNA, che a sua volta è composto da quattro elementi chimici fondamentali indicati come A, C, G e T. Questi stanno per adenina, citosina, guanina e timina. Queste sostanze chimiche formano le ‘lettere’ del nostro codice genetico, che vengono utilizzate come istruzioni per la produzione di proteine – le macchine molecolari che svolgono tutte le funzioni importanti nelle nostre cellule.
Il gene che causa la malattia di Huntington è chiamato gene della huntingtina. Presenta un tratto interessante vicino all’inizio, costituito dalle lettere C-A-G ripetute più volte. La malattia di Huntington colpisce le persone che hanno troppe di queste ripetizioni CAG nel gene.
La maggior parte dei geni della huntingtina ha tra 10 e 26 ripetizioni CAG e questo intervallo non causa mai la malattia di Huntington. Ma le persone con 40 o più ripetizioni nel gene della huntingtina svilupperanno la malattia di Huntington a un certo punto della loro vita.
Nel mezzo – a volte chiamata la zona grigia – le cose si complicano un po’. Le persone con 36-39 ripetizioni CAG potrebbero sviluppare la malattia di Huntington o meno – è impossibile saperlo con certezza. Se la sviluppano, i loro sintomi di solito iniziano più tardi nella vita. L’intervallo 36-39 è chiamato intervallo a ‘penetranza ridotta’.
L’intervallo intermedio di ripetizioni CAG
Questo lascia un intervallo tra 27 e 35 ripetizioni CAG da considerare. Questo è chiamato intervallo ‘intermedio’, ed è ciò di cui tratta questo articolo. Circa l’1% delle persone nella popolazione generale ha un gene della huntingtina in questo intervallo intermedio.
Secondo la nostra attuale comprensione, una lunghezza di ripetizioni CAG nell’intervallo intermedio non causa la malattia di Huntington o alcuno dei suoi sintomi.
Aspetta un attimo! Se l’intervallo intermedio non causa la MH, in cosa differisce dall’intervallo normale? La differenza sta in ciò che può accadere quando i geni di lunghezza intermedia vengono trasmessi da genitore a figlio. Quando ciò accade, c’è un rischio maggiore che un gene intermedio si espanda fino ad avere un numero di CAG più elevato che può causare la MH. Il rischio esatto che ciò accada è molto basso, tuttavia, e nella maggior parte dei casi le persone con geni nell’intervallo ‘intermedio’ non hanno figli con geni che causano la malattia.
Ma anche se ciò accade, la persona con il numero intermedio di CAG non svilupperà mai la MH.
Ricapitoliamo
Quindi… 26 o meno ripetizioni CAG sono normali, mentre 40 o più causano la MH. 36-39 ripetizioni CAG potrebbero causare la MH più tardi nella vita. E l’intervallo intermedio, tra 27 e 35, non causa la MH ma comporta un piccolo rischio di trasmettere ai figli un gene della huntingtina più grande, potenzialmente dannoso.
Questa, almeno, è la nostra attuale comprensione della situazione.
Un modo leggermente estremo per dirlo sarebbe dichiarare: “le persone con lunghezze di ripetizioni CAG intermedie non presentano differenze cerebrali rispetto alle persone con geni di lunghezza normale”.
“Questi sottili cambiamenti rappresentano uno stadio molto precoce della malattia di Huntington? È un’affermazione molto audace, e al momento non può essere provata in alcun modo.”
Ma i ricercatori sono un gruppo curioso e si sono naturalmente chiesti se quella semplice affermazione fosse davvero vera. Dopotutto, se molto di qualcosa è dannoso, non è possibile che una quantità media lo sia un po’?
Lo studio PHAROS
Lo studio PHAROS sta per Prospective Huntington’s at Risk Observational Study. Coinvolge 43 centri medici in tutta l’America e include 1001 persone.
I partecipanti allo studio hanno un genitore, un fratello o una sorella con la malattia di Huntington, ma non si erano sottoposti a un test genetico per la MH prima di partecipare allo studio. PHAROS ha testato tutti i suoi partecipanti, ma i risultati del test non sono stati rivelati a loro o al personale dello studio – i risultati sono stati mantenuti segreti e utilizzati solo a fini di ricerca. Naturalmente, i partecipanti avevano dato il loro permesso per questo test ‘in cieco’.
Ogni partecipante a PHAROS è stato esaminato da un neurologo ogni 9 mesi per 4 anni. Questa valutazione includeva una serie di test di movimento, pensiero e comportamento, tutti aspetti che possono essere influenzati nella malattia di Huntington.
La maggior parte delle persone nello studio PHAROS aveva un numero di ripetizioni CAG chiaramente normale (26 o meno) o espanso (36 o più). Ma cinquanta dei partecipanti avevano un numero di CAG nell’intervallo intermedio.
In un articolo appena pubblicato sulla rivista Neurology, i ricercatori di PHAROS hanno riportato ciò che hanno trovato in queste cinquanta persone con gene intermedio.
Come previsto, il gruppo ‘intermedio’ appariva simile a quelli con un numero ‘normale’ di ripetizioni CAG nelle misurazioni di movimento, pensiero e funzionamento quotidiano. Ciò è in linea con l’attuale pensiero secondo cui le ripetizioni CAG intermedie non causano sintomi di MH.
Sottili differenze?
Tuttavia, in una serie di test, il team PHAROS ha riscontrato alcune differenze inaspettate. Si trattava di misure ‘comportamentali’ che pongono domande su aspetti come umore, motivazione, irritabilità, aggressività e pensieri suicidi. Queste sono aree del funzionamento cerebrale che sono spesso alterate nella malattia di Huntington.
Le misure comportamentali nello studio PHAROS hanno rivelato che le persone con un numero intermedio di ripetizioni CAG avevano livelli di motivazione più bassi e riportavano più pensieri suicidi rispetto a quelli con un numero normale di ripetizioni CAG. Altri aspetti del comportamento non sono stati significativamente alterati, e in un periodo di 4 anni non c’è stato un peggioramento di questi sintomi.
Queste differenze sono state riscontrate confrontando tutti coloro con una lunghezza CAG intermedia con tutti coloro con un numero normale di CAG. All’interno di entrambi i gruppi c’era molta variazione.
Nell’articolo di Neurology, i ricercatori di PHAROS suggeriscono che questi cambiamenti comportamentali sottilmente alterati potrebbero significare che i cervelli delle persone con un numero intermedio di CAG hanno alcune caratteristiche in comune con i cervelli delle persone con un gene della huntingtina completamente espanso. Sollevano la possibilità che le differenze comportamentali possano persino rappresentare sintomi molto precoci della MH.
Cosa significa questo?
La scoperta che la bassa motivazione e l’aumento dei pensieri suicidi sono più comuni nelle persone con un numero intermedio di CAG – anche quando queste persone non conoscono i risultati dei loro test – è certamente interessante, perché suggerisce che il gene leggermente più lungo del normale potrebbe causare sottili cambiamenti nel funzionamento del cervello. E se uno di questi cambiamenti è l’aumento dei pensieri suicidi, allora le persone con geni intermedi potrebbero aver bisogno di un supporto più attento rispetto alle persone il cui risultato del test per la MH è definitivamente negativo.
Ma questi sottili cambiamenti rappresentano uno stadio molto precoce della malattia di Huntington? È un’affermazione molto audace, e al momento non può essere provata in alcun modo.
Se le ripetizioni CAG intermedie potessero causare la MH, ci aspetteremmo che le persone con un numero di CAG verso l’estremità superiore dell’intervallo intermedio mostrassero più problemi comportamentali, ma questo non è stato riscontrato nello studio PHAROS.
Altre possibili spiegazioni
Un’altra cosa da tenere a mente è che a volte, risultati interessanti come questo possono verificarsi per caso. Se lanci una moneta dieci volte, potresti ottenere cinque o sei teste di fila, ma questo non significa che la moneta sia anormale. È lo stesso con la scienza – più cose misuri, maggiore è la probabilità di trovare qualcosa che appare anormale.
Nello studio PHAROS, i ricercatori hanno esaminato undici diversi aspetti del comportamento, oltre a molti test di movimento, pensiero e funzionamento, ma hanno riscontrato differenze ‘statisticamente significative’ solo in due misure comportamentali nelle persone con un numero intermedio di CAG. È possibile che queste due differenze siano sorte per puro caso. È certamente difficile spiegare come le persone con un gene intermedio possano avere un aumento dei pensieri suicidi ma non abbiano punteggi di umore significativamente più bassi rispetto alle persone con geni di lunghezza normale.
L’ultima cosa da ricordare qui è che questo rapporto riguarda un piccolo numero di persone con lunghezze CAG intermedie, all’interno di un gruppo complessivamente ampio. Ciò rende possibile che una o due persone con problemi seri possano distorcere i risultati per l’intero gruppo, anche se i loro problemi non erano correlati all’avere una ripetizione CAG intermedia.
Questa ricerca può aiutare in pratica?
Attualmente, alle persone con un CAG intermedio viene consigliato che non sono a rischio di sviluppare la malattia di Huntington e di solito non ricevono cure mediche continue. Questa è ancora la nostra comprensione, ma nuovi risultati sollevano la possibilità che possano essere inclini a questi sottili problemi comportamentali.
Dati i loro risultati, i ricercatori coinvolti in questo studio suggeriscono che le persone con un numero intermedio di ripetizioni CAG dovrebbero ricevere un monitoraggio più attento e un trattamento se questi sintomi si sviluppano. Questo sembra un consiglio sensato. Nel frattempo, la ricerca in corso sull’intero spettro delle lunghezze CAG ci aiuterà a capire se i problemi evidenziati qui siano realmente causati da un numero intermedio di ripetizioni CAG.
Per saperne di più
Per maggiori informazioni sulla nostra politica di divulgazione, consulta le nostre FAQ…
