Aggiornamenti sulla Conferenza Terapeutica HD 2013: Giorno 3

Il nostro rapporto quotidiano dall’annuale Conferenza Terapeutica sulla Malattia di Huntington a Venezia, in Italia, nel terzo e ultimo giorno della conferenza.

9:07 – Il giorno 3 della conferenza terapeutica HD inizia con una sessione sui programmi più interessanti di CHDI, che si avvicinano alla clinica.

9:10 – Marg Sutherland del National Institute of Health sta descrivendo i programmi lì diretti al finanziamento e al supporto della ricerca sull’HD. Il National Institute of Health sta supportando la ricerca sull’HD con una somma di 54 milioni di dollari ogni anno!

9:27 – Margaret Zaleska di Pfizer sta descrivendo il lavoro del gigante farmaceutico per sviluppare un nuovo entusiasmante farmaco per l’HD. Il nuovo farmaco di Pfizer (“MP-10”) ha come bersaglio qualcosa chiamato “fosfodiesterasi-10A”. Nei topi HD, MP-10 ha una serie di effetti benefici, a sostegno dell’idea che potrebbe essere utile per i pazienti. Incoraggiante, gli effetti benefici di MP-10 nei topi HD durano più a lungo del farmaco, suggerendo che potrebbe agire su più dei sintomi. Pfizer ha completato il suo studio di imaging nei pazienti HD che aveva lo scopo di aiutare a decidere se andare avanti con una sperimentazione farmacologica. La risposta: SÌ. Lo studio di Pfizer valuterà la sicurezza e la tollerabilità nei pazienti HD e durerà 28 giorni con imaging MRI funzionale. Pfizer prevede che la sua sperimentazione farmacologica nei pazienti HD inizierà nel 2014.

10:18 – Ladislav Mrzljak fornisce un aggiornamento sul programma di ricerca sull’inibitore KMO di CHDI. L’inibizione di KMO dovrebbe migliorare l’equilibrio tra le sostanze chimiche cerebrali utili e dannose nell’HD. Il farmaco di CHDI si chiama CHDI246. CHDI246 è stato scelto come candidato principale per le sue proprietà di inibizione di KMO, ma non entra molto bene nel cervello – tuttavia, fa cose buone nel sangue che poi producono benefici per il cervello. CHDI246 produce il tipo di cambiamenti chimici che vogliamo vedere nel liquido spinale dei modelli animali HD. CHDI246 non migliora i topi HD. Un po’ una sorpresa, ma potrebbe essere dovuto a differenze fondamentali tra topi e persone. La ricerca di CHDI mette in discussione se JM6, un inibitore KMO precedentemente segnalato, funzioni come affermato nella pubblicazione. Nonostante i risultati negativi nelle sperimentazioni sui topi, i cambiamenti chimici favorevoli nei test sui primati significano che CHDI vuole andare avanti con CHDI246.

11:07 – Vahri Beaumont di CHDI sta descrivendo il loro lavoro sugli “Inibitori HDAC”. Anni di lavoro di Gill Bates al King’s College di Londra suggeriscono che il blocco di uno specifico HDAC – HDAC4 – aiuta i topi HD. HDAC4 si attacca alla proteina HD mutante, ma non a quella normale. Questo è un indizio che HDAC4 potrebbe non fare nulla di buono nell’HD. Eliminare la metà di HDAC4 nei topi HD fa funzionare molto meglio i loro neuroni e li aiuta a vivere più a lungo. CHDI sta lavorando per sviluppare un farmaco per bloccare HDAC4 che potrebbe essere assunto come pillola. CHDI ha identificato diversi farmaci specifici che sono potenti inibitori di HDAC4 e li sta testando nei topi. Beaumont ci dice che i primi dati mostrano che il blocco di HDAC4 con un farmaco nei topi non mostra grandi miglioramenti nei sintomi dell’HD nei topi trattati con esso. Quindi c’è molto lavoro da fare per capire HDAC4 nell’HD.

11:56 – Jonathan Bard di CHDI fornisce un aggiornamento sui farmaci che attivano TrkB (pronunciato track-bee!). Gli attivatori di TrkB mirano a imitare gli effetti ‘nutritivi’ della sostanza chimica cerebrale BDNF. Mantiene in vita i neuroni ed è ridotto nell’HD. CHDI sta anche studiando la possibilità di fornire BDNF direttamente nel cervello utilizzando un virus chiamato AAV come camion di consegna. CHDI sta testando due molecole di attivazione di TrkB a base di anticorpi. I primi risultati del BDNF virale nel cervello dei topi sembrano buoni: aumenta l’attività di TrkB, come previsto. Primi giorni per i programmi TrkB e BDNF di CHDI, ma finora sembrano buoni. Questi ragazzi sanno davvero il fatto loro.

14:15 – Il prossimo è la sessione sui biomarcatori, per capire i modi migliori per misurare e prevedere la progressione nell’HD per aiutare a capire se i farmaci funzionano

14:20 – Beth Borowsky di CHDI presenta un lavoro relativo a una sostanza chiamata 8OHdG, che è stata precedentemente segnalata come biomarcatore per l’HD. 8OHdG viene prodotto quando il DNA è danneggiato e un articolo del 2006 ha riportato che era aumentato nel sangue dei pazienti HD. Borowsky ha condotto una rivalutazione multi-laboratorio incredibilmente accurata di 8OHdG in centinaia di campioni di sangue. Borowsky riferisce che in realtà non c’erano differenze in 8OHdG in nessuna fase della malattia, o con la progressione all’interno dei pazienti e 8OHdG non è un biomarcatore dello stato o della progressione dell’HD. La ‘replica’ rigorosa come questa – ripetere attentamente i risultati degli altri – è una parte incredibilmente importante della scienza, ma raramente viene fatta. Borowsky afferma che lo studio Track-HD è durato 4 anni e ha identificato i migliori biomarcatori di imaging, clinici e cognitivi (di pensiero). Gli ultimi dati di Track-HD ci dicono che il volume del cervello e altre misure possono prevedere come la malattia può progredire in futuro (è importante notare che queste misure non sono ancora utili nei singoli pazienti, solo quando misurate in gruppi). Il prossimo passo è utilizzare queste misure per aiutare a condurre sperimentazioni farmacologiche nei pazienti HD

14:46 – Borowsky: CHDI supporta anche lo studio CAB che sviluppa test di pensiero ottimizzati per le sperimentazioni cliniche nell’HD. I punteggi cognitivi ‘compositi’, che combinano i risultati di diversi test, sono probabilmente i migliori. È ora di testare i nostri biomarcatori più promettenti in una sperimentazione clinica.

14:52 – Borowsky annuncia la prima sperimentazione clinica umana di CHDI – di esercizio aerobico nella malattia di Huntington! La sperimentazione mirerà principalmente a convalidare i biomarcatori che abbiamo sviluppato negli ultimi anni. Ma anche se l’esercizio fisico fa bene.

15:00 – Tiago Mestre fornisce un aggiornamento sullo studio Enroll-HD, ora attivo. Enroll-HD combina, aggiorna e sostituisce lo studio del Registro europeo e lo studio della coorte americana. Enroll-HD è uno studio osservazionale: i partecipanti vengono studiati ma non viene somministrato alcun farmaco. Enroll-HD mira a comprendere la malattia, migliorare l’assistenza clinica e consentire la ricerca clinica (ad esempio, biomarcatori e future sperimentazioni farmacologiche). Le persone che sono risultate positive o negative all’HD, le persone che non hanno fatto un test genetico e le persone non a rischio possono tutte partecipare a Enroll-HD. L’obiettivo è reclutare un terzo della popolazione a rischio di HD in ogni regione in cui lo studio è in corso (Nord e Sud America, Europa, Australia).

16:07 – Carole Ho di Genentech fornisce un aggiornamento sull’Alzheimer Prevention Initiative. Dobbiamo imparare da altre malattie neurodegenerative. La maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer non sono causati da una mutazione specifica (come lo è l’HD), ma alcuni casi lo sono. Le recenti sperimentazioni farmacologiche sull’Alzheimer hanno deluso, forse perché il farmaco è stato somministrato troppo tardi nella malattia. Tuttavia, concentrarsi sul piccolo numero di pazienti con forme genetiche di Alzheimer consente di somministrare i trattamenti molto prima. Ora Genentech sta iniziando le sperimentazioni del suo nuovo farmaco crenezumab in persone con Alzheimer genetico anche prima dei sintomi. Tutti con HD hanno la stessa mutazione genetica di base, quindi sarebbero possibili sperimentazioni preventive o molto precoci. Buone notizie per l’HD!. Il farmaco Genentech non funzionerebbe per l’HD, tra l’altro, ma possiamo imparare da questo modo di fare le sperimentazioni. La FDA ha recentemente allentato i suoi criteri per l’approvazione di nuovi farmaci per l’Alzheimer, rendendolo un po’ più facile. La sperimentazione sull’Alzheimer includerà i pazienti in Colombia le cui informazioni genetiche sono state utilizzate per svilupparla – la comunità HD deve ricordare e servire le famiglie venezuelane dove l’HD è molto comune e il cui DNA ha aiutato a trovare il gene HD.

17:00 – L’ultimo oratore è Kenneth Marek dell’Institute for Neurodegenerative disorders, CT USA, un esperto di metodi di ‘imaging molecolare’. Le scansioni cerebrali con nomi come PET e SPECT ci consentono di vedere i cambiamenti chimici nel cervello di esseri umani viventi. L’imaging molecolare è già disponibile per aiutare a diagnosticare il Parkinson e l’Alzheimer misurando l’accumulo di proteine dannose. Non abbiamo ancora un modo per scansionare i pazienti per misurare i livelli di proteina Huntingtin, ma sarebbe molto utile e ci si sta lavorando. Tuttavia, altri tipi di imaging potrebbero essere utili per la ricerca sull’HD, come uno che misura PDE10, il bersaglio del farmaco HD di Pfizer.

Conclusioni al tramonto

Stasera segna la fine della Conferenza Terapeutica HD di quest’anno e ci stiamo salutando l’un l’altro e Venezia. Lasciare questi incontri è sempre agrodolce – da un lato, sono stati alcuni giorni molto stimolanti di scienza HD all’avanguardia e torneremo al nostro lavoro rinvigoriti e pienamente informati. Ma allo stesso tempo, le inevitabili sfide lungo il percorso ricordano la difficoltà del nostro compito e quanto sia importante per le famiglie HD che abbiamo successo il più rapidamente possibile.

Tra le notizie più entusiasmanti di quest’anno c’è il rapido avanzamento del farmaco PDE10A di Pfizer, reso possibile dalla loro collaborazione con CHDI, verso le sperimentazioni cliniche umane. I dati sui topi HD presentati qui sono tra i più entusiasmanti che abbiamo visto per qualsiasi farmaco proposto. Oltre a sembrare un candidato farmacologico molto interessante, le sperimentazioni che Pfizer e CHDI hanno pianificato sfruttano tutto ciò che abbiamo imparato da sperimentazioni come TRACK-HD e PREDICT-HD e saranno le più avanzate mai condotte nell’HD.

Anche il silenziamento genico ha ricevuto una spinta entusiasmante questa settimana sotto forma della collaborazione multimilionaria annunciata tra la biotech Isis e il gigante farmaceutico Roche per portare i farmaci per il silenziamento dell’HD in clinica. Come molti scienziati, pensiamo che il silenziamento genico sia l’approccio più promettente per sviluppare terapie significative per le famiglie HD ed è gratificante che le grandi aziende siano disposte a fare un grande investimento finanziario nella terapia.

Lo sviluppo di trattamenti per l’HD è una sfida così grande che è certo che alcuni tentativi falliranno lungo il percorso. Ad esempio, alcuni farmaci che sembravano promettenti nelle prime fasi di sviluppo, inclusi gli ‘inibitori HDAC4′ di CHDI, ora sembrano forse un po’ meno entusiasmanti di quanto sperassimo. Inoltre, il fallimento di 8OH-dG come ‘biomarcatore’ per l’HD significa che abbiamo uno strumento in meno nella nostra scatola per le sperimentazioni cliniche. Incoraggiamo le famiglie a unirsi a noi nel pensare a questi “fallimenti” come sviluppi positivi – aiutandoci a concentrarci sugli approcci più promettenti.

La strada verso terapie efficaci per l’HD è lunga. Anche se non siamo ancora alla fine di questa strada, è chiaro che abbiamo fatto importanti progressi lungo il percorso. Gli sviluppi presentati in questo incontro ci lasciano energizzati, entusiasti e fiduciosi per il futuro delle terapie HD.

Per saperne di più

• Informazioni di base sul nuovo farmaco MP-10 di Pfizer
• Informazioni di base sul programma di ricerca sull’inibitore KMO di CHDI
• Maggiori informazioni sugli HDAC
• CHDI Foundation, l’organizzazione no-profit che organizza la Conferenza sulle Terapie
• Studio Enroll-HD, ora attivo
• Comunicato stampa della FDA statunitense sui nuovi criteri per l’approvazione di nuovi farmaci per l’Alzheimer
• Maggiori informazioni sullo staff di CHDI che ha presentato oggi