Importante accordo Roche-Isis potenzia il silenziamento genico nella malattia di Huntington

Isis Pharmaceuticals e Roche hanno annunciato un accordo multimilionario per supportare lo sviluppo di farmaci per il “silenziamento genico” fino alla sperimentazione sull’uomo. Questa è una grande notizia che assicura il futuro di questi promettenti farmaci per la malattia di Huntington.

Se si chiedesse a cento ricercatori sulla malattia di Huntington quale sia l’approccio sperimentale più promettente per prevenire e trattare la malattia, quasi tutti direbbero “silenziamento genico”, noto anche come trattamenti di “riduzione della huntingtina”. Ora, un importante accordo tra Isis Pharmaceuticals e il gigante farmaceutico Roche promette di supportare lo sviluppo di un tipo di farmaco per il silenziamento genico, chiamato ASO, portandoli alla sperimentazione clinica sui pazienti nel modo più rapido ed efficiente possibile.

Cos’è il silenziamento genico?

La causa della malattia di Huntington è la proteina huntingtina, che viene prodotta in tutto il corpo. La huntingtina è utile, ma nella MH, una forma anomala della proteina chiamata huntingtina mutante causa danni, uccide i neuroni e alla fine produce i sintomi della malattia.

Il set di istruzioni per la produzione della proteina huntingtina – il gene della huntingtina – è immagazzinato in ogni cellula ed è costituito da DNA. Per produrre una proteina, la cellula produce prima una copia funzionante del DNA, da una molecola correlata chiamata RNA. Quella “molecola messaggera” viene poi letta molte volte dall’apparato di produzione proteica della cellula, che sforna molte copie della proteina.

Questa molecola messaggera di RNA è l’obiettivo dei farmaci per il silenziamento genico. I farmaci sono costituiti da sostanze chimiche simili all’RNA e sono progettati per attaccarsi alla molecola messaggera della huntingtina ma non ad altre molecole messaggere. Una volta attaccato, il farmaco dice al macchinario della cellula di eliminare la molecola messaggera, in modo che la proteina non venga prodotta. Ecco perché il silenziamento genico è anche chiamato riduzione della huntingtina.

Esistono diverse opzioni per quanto riguarda la composizione esatta delle molecole del farmaco, e diversi team in tutto il mondo stanno sviluppando e testando approcci diversi.

Finora, abbiamo visto farmaci per il silenziamento genico testati in diversi modelli animali della malattia di Huntington, ritardando con successo l’insorgenza dei sintomi o addirittura invertendoli. Questi gruppi di ricercatori stanno ora correndo per perfezionare i loro farmaci e iniziare le sperimentazioni sull’uomo.

Isis e farmaci ASO

Gli oligonucleotidi antisenso o ASO sono un tipo di farmaco per il silenziamento genico, costituito da una sostanza chimica simile al DNA. Isis Pharmaceuticals è il principale motore nello sviluppo di farmaci ASO per la malattia di Huntington.

Il principale vantaggio dei farmaci ASO è che si diffondono naturalmente abbastanza bene attraverso il cervello quando iniettati nel liquido spinale. Al contrario, altri farmaci per il silenziamento genico con nomi come RNA interference, siRNA o shRNA, devono essere iniettati direttamente nella sostanza del cervello e non si diffondono molto lontano senza aiuto.

L’anno scorso, Isis ha annunciato studi di sicurezza di successo di un farmaco ASO per il silenziamento genico della huntingtina nei primati, un passo cruciale sulla strada per ottenere l’approvazione di un farmaco per la sperimentazione sull’uomo. In questo momento, Isis è nella fase di perfezionamento dei suoi farmaci e di decisione su quale sia il migliore da portare avanti.

Un affare piuttosto importante

Sviluppare farmaci “su misura” è difficile e costoso, e testare i farmaci sui pazienti umani è la parte più costosa. Un’azienda relativamente piccola come Isis non sarebbe in grado di sostenere da sola l’enorme costo dell’ulteriore sviluppo, anche con il supporto di partner esistenti come la Fondazione CHDI. Ecco perché l’accordo appena annunciato con Roche è una grande notizia.

In sostanza, Roche si è impegnata a pagare a Isis 30 milioni di dollari per lo sviluppo dei suoi farmaci per la malattia di Huntington e per la prima sperimentazione clinica di “fase 1” sui pazienti. Se tutto andrà bene, Roche pagherà fino a 362 milioni di dollari per supportare ulteriormente lo sviluppo e la licenza del farmaco.

Oltre al denaro, l’accordo offre a Isis anche l’accesso alle significative risorse e tecnologie di Roche. Una possibilità futura entusiasmante è la tecnologia brain shuttle di Roche, che mira a far arrivare i farmaci al cervello senza doverli iniettare nel liquido spinale.

Disattivare uno o entrambi?

Ogni persona ha due copie del gene della huntingtina, una ereditata da ciascun genitore. Nella maggior parte dei casi, la malattia di Huntington è causata da una sola copia difettosa del gene. Nel frattempo, la copia normale del gene produce una proteina che svolge funzioni utili e non causa danni.

I farmaci di Isis più vicini alla sperimentazione sull’uomo mirano alle molecole messaggere di entrambe le copie del gene – mutante e normale. Finora, le prime indicazioni sono che questo approccio ha successo senza causare danni. In parte, ciò è dovuto al fatto che nessuna delle due copie del gene viene “silenziata” completamente.

Ma Isis sta anche lavorando a farmaci che silenziano solo la copia mutante del gene, riducendo il potenziale di effetti collaterali. Questo è chiamato silenziamento allele-specifico. È una cosa sorprendentemente difficile da fare, perché il punto in cui il gene mutante è diverso non è necessariamente il posto migliore per un farmaco silenziante per attaccarsi. Quindi i “cercatori di farmaci” devono cercare altre piccole differenze tra le due copie.

Non sappiamo ancora quale approccio al silenziamento genico sarà il migliore, quindi è positivo sapere che l’accordo supporterà entrambe le opzioni.

Tempistiche

Anche se è fantastico sapere che una grande azienda farmaceutica come Roche è disposta a impegnare somme così ingenti per un farmaco per la malattia di Huntington, la grande domanda per le famiglie con MH è quando inizieranno le sperimentazioni cliniche sui pazienti.

Entrambe le aziende sono comprensibilmente riluttanti a impegnarsi su una scadenza specifica. In una teleconferenza, Stanley Crooke di Isis ha dichiarato che “’Ancora un po” è la risposta più precisa che mi sento di dare oggi”. La sicurezza è fondamentale: è essenziale rendere i farmaci il più efficaci possibile e testarli a fondo prima di correre il rischio di somministrarli a un essere umano.

Ma è chiaro che sia Roche che Isis vogliono procedere il più rapidamente possibile, e grazie a questo enorme accordo, ora hanno le risorse combinate per farlo accadere.

Per saperne di più

• Comunicato stampa di Isis che annuncia l’alleanza