Intervista: il team scientifico di CHDI

La Huntington’s Disease Therapeutics Conference del 2012 ha portato una forte dose di notizie, entusiasmo e ottimismo per le persone che aspettano disperatamente trattamenti efficaci per la MH. HDBuzz ha intervistato alcune delle principali menti scientifiche dietro l’organizzatore della Conferenza, CHDI Foundation, Inc.

Cos’è CHDI?

È una continua fonte di sorpresa per noi che molte persone provenienti da famiglie colpite dalla MH non abbiano sentito parlare di CHDI, considerando che sono, di gran lunga, il più grande finanziatore della ricerca sulla malattia di Huntington in tutto il mondo.

La struttura e la missione di CHDI sono molto insolite, non solo nell’ambito della malattia di Huntington, ma in qualsiasi area di ricerca. Per molti aspetti, CHDI assomiglia a una società farmaceutica commerciale: ha una struttura di gestione, una pipeline di ‘target’ e impiega scienziati a caccia di farmaci, molti con esperienza nel settore farmaceutico. Tuttavia, CHDI è un’organizzazione senza scopo di lucro, finanziata interamente da donazioni, senza la necessità di fornire un ritorno finanziario agli azionisti. La motivazione principale di CHDI è il tempo, non il denaro. In modo univoco, CHDI si impegna interamente a sviluppare trattamenti per una sola malattia, la malattia di Huntington, e, altrettanto insolitamente, non ha laboratori fisici propri, ma guida la ricerca sulla MH attraverso collaborazioni con ricercatori accademici e commerciali.

La nostra intervista alla Conferenza del 2011 ha trattato in dettaglio l’insolita configurazione di CHDI. Quest’anno, volevamo concentrarci sulle novità e sul palpabile senso di entusiasmo alla Conferenza del 2012 riguardo ai prossimi studi di nuovi farmaci per la MH.

Un momento entusiasmante per i farmaci

Come dimostrano i nostri tweet e i nostri report dalla Conferenza, c’è la reale sensazione che il 2012 segnerà l’inizio di una nuova era nello sviluppo di farmaci per la malattia di Huntington. Sono in programma diversi studi sull’uomo a lungo attesi sul silenziamento genico e gli sforzi paralleli di CHDI per produrre nuovi farmaci mirati specificamente a diversi problemi nella MH sono progrediti notevolmente.

Abbiamo iniziato chiedendo a Robert Pacifici, Chief Scientific Officer di CHDI, cosa c’era di diverso in questi prossimi studi rispetto a quanto visto in precedenza. Tre cose lo rendono ottimista, ha risposto. “La prima è il numero di possibilità di successo. Abbiamo molte cose in cantiere che sono in una fase molto avanzata. La seconda cosa è la diversità. Se ci stessimo concentrando solo su un approccio, sarei davvero nervoso, ma non è così: c’è diversità.”

Pacifici e i suoi responsabili della chimica e della biologia, Celia Dominguez e Ignacio Muñoz-Sanjuan, sono giustamente orgogliosi dei farmaci che hanno meticolosamente progettato e testato. Una cosa che distingue la prossima generazione di farmaci sperimentali è che sono stati progettati specificamente per la malattia di Huntington piuttosto che riadattati da altre malattie – o, come dice Dominguez, “queste molecole sono state realizzate a mano per la MH fin dall’inizio”.

Il terzo cambiamento a cui CHDI punta va al cuore stesso di ciò che motiva i ricercatori a condurre uno studio clinico. “Abbiamo progettato le cose in modo che ci siano tutte le possibilità di successo, ma se falliscono”, dice Pacifici, “sono comunque informative. Tutto darà un risultato definitivo”.

Ciò richiede due aggiustamenti fondamentali al modo in cui vengono condotti gli studi. In primo luogo, è necessario eseguire test esaustivi del farmaco prima che raggiunga uno studio sull’uomo, per assicurarsi che faccia ciò che dovrebbe fare. In secondo luogo, lo studio deve essere progettato in modo da consentire ai risultati di avere un senso, sia positivi che negativi.

Dato il costo finanziario e temporale degli studi, afferma Pacifici, non è sufficiente ottenere un risultato negativo e non sapere perché. I progetti di studio di CHDI utilizzano tre livelli di ‘biomarcatori’ per tracciare gli effetti di un farmaco dal raggiungimento del suo bersaglio all’ottenimento di un “effetto biologico significativo” sulla malattia. “È ancora possibile, anche con queste tre cose, che il farmaco non curi la malattia di Huntington, ma se so di aver colpito il bersaglio e non cura la MH, so che quel bersaglio è uno da cui allontanarsi”.

Come esempio dell’approccio di CHDI, Pacifici cita la caspasi-6, un enzima ritenuto importante per tagliare la proteina huntingtina mutante in frammenti velenosi. CHDI ha lavorato intensamente per studiare l’enzima e per sviluppare farmaci per ridurne l’attività. Ma più scoprivano, meno promettente sembrava come approccio terapeutico e fu presa la difficile decisione di interrompere il programma. Ma CHDI non si è semplicemente allontanata dalla caspasi-6, sottolinea Pacifici. “Ci siamo assicurati di chiudere correttamente il progetto e stiamo pubblicando i nostri risultati, in modo che chiunque altro fosse interessato potesse riprenderlo. Siamo felici di essere smentiti.”

Un nuovo approccio

Con il silenziamento genico e farmaci entusiasmanti come gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE) e gli inibitori di KMO che si muovono rapidamente verso gli studi clinici, se CHDI fosse una normale azienda farmaceutica, questo potrebbe essere il momento di interrompere i suoi sforzi per scoprire nuovi bersagli e sviluppare nuove molecole. Invece, la Fondazione ha appena svelato un nuovo approccio al problema dello studio e dello sviluppo di trattamenti per la MH: l’utilizzo della biologia dei sistemi.

Keith Elliston è il nuovo Vice President for Systems Biology di CHDI. “I sistemi biologici”, spiega Elliston, “hanno una natura particolare che non si può capire guardando le singole parti una alla volta. Dobbiamo guardare alla collezione di parti nel suo insieme, piuttosto che ai singoli componenti.”

Sembra così sensato che ci chiediamo brevemente perché qualcuno dovrebbe fare qualcosa di diverso. Elliston passa alla modalità storia. “La rivoluzione della biologia molecolare ha cambiato radicalmente il modo in cui pensiamo alla biologia. Ci ha portato da uno stato in cui guardavamo interi sistemi mentre funzionano, a uno in cui potevamo scomporli nei loro componenti atomici. Ma è molto chiaro che i sistemi biologici sono molto più complessi di così.”

Giusto, ma la malattia di Huntington non è fondamentalmente un problema semplice: un singolo balbettio genetico che causa la morte delle cellule cerebrali? Non proprio, dice Elliston. Una cellula con la mutazione della MH ha “cambiato la sua natura: non è morta, è ancora viva, ma è fondamentalmente alterata. La sfida è scoprire come è stata alterata, quindi come possiamo riportare il sistema a uno stato più favorevole”.

Elliston ritiene che la biologia dei sistemi presenti un nuovo modo di affrontare lo sviluppo di farmaci. “La saggezza convenzionale dice che se creiamo un farmaco che altera un singolo punto nel sistema, possiamo cambiare il modo in cui il sistema funziona. Ma i farmaci hanno molti effetti diversi e potrebbe essere la collezione di effetti a spingere il sistema in un modo o nell’altro.”

In un certo senso, quindi, sembra che la biologia dei sistemi consista nel rendersi conto che abbiamo sempre avuto a che fare con i sistemi, forse senza rendercene conto. Elliston ha una bella analogia. “Se prendo uno spillo e lo spingo contro un palloncino, lo faccio scoppiare. Se prendo una mano e la spingo in molti punti, cambia forma. È la stessa cosa con la biologia. Più delicatamente la spingo, più è probabile che la sposti da uno stato all’altro.”

L’apertura e la condivisione sono aspetti importanti del passaggio di CHDI alla biologia dei sistemi. La Fondazione ha molti partner accademici e industriali e mira a colmare le lacune in cui questi modi tradizionali di lavorare non sempre funzionano bene. “La cosa fondamentale che CHDI può fare è costruire il database: quali sono i modelli giusti di cui abbiamo bisogno, quali sono i meccanismi della malattia? Quando mettiamo insieme queste cose e le confezioniamo, possiamo sostanzialmente avviare programmi di MH in tutto il settore farmaceutico, perché abbiamo fatto la biologia.”

“Big pharma”

È stato un anno contrastante per l’industria farmaceutica e la malattia di Huntington. Le famiglie MH sono rimaste comprensibilmente deluse quando Novartis ha annunciato che stava abbandonando il suo programma di malattie neurodegenerative, compreso il suo lavoro sulla MH.

Nel frattempo, un altro gigante farmaceutico, Pfizer, ha annunciato ottimi risultati preliminari dalla sua collaborazione con CHDI, per sviluppare farmaci PDE per migliorare il funzionamento delle connessioni sinaptiche tra i neuroni. Pfizer sta ora pianificando uno studio farmacologico che potrebbe iniziare già nel 2013.

Pacifici rimane positivo riguardo al coinvolgimento a volte imprevedibile delle aziende farmaceutiche commerciali nella ricerca sulla MH. “Poiché CHDI ha il lusso del lungo termine e le risorse finanziarie”, afferma, “possiamo elevarci al di sopra di esso. È deludente quando un’azienda declassa le priorità, ma la nostra strategia è stata quella di assicurarci che nulla che sia sul percorso critico sia al di fuori del nostro controllo.”

Da piccoli semi

CHDI si è reinventata quest’anno con un nuovo logo: un albero fatto di strutture collegate, che rappresenta la chimica delle molecole dei farmaci, o forse i sistemi biologici di Elliston. È un’immagine appropriata, poiché le piantine che CHDI ha piantato e coltivato in questi ultimi sette anni si sono spesso dimostrate fragili e difficili da coltivare. Ma c’è una reale sensazione, sia all’interno della Fondazione che nella comunità globale dei ricercatori sulla MH, che i loro sforzi saranno ricompensati e ogni ragione per credere che i prossimi studi sui farmaci “progettati specificamente pensando alla MH” daranno i loro frutti. O, per lo meno, forniranno un riparo dalla tempesta.

Per saperne di più

• La nostra intervista del 2011 con il management di CHDI